编者按
由于驱动基因不明，缺乏明确的治疗靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）治疗手段有限。回首不平凡的2020年，依然有诸多关于TNBC的重磅研究结果相继公布，“庚子”岁末，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授详细盘点TNBC研究进展。
一、TNBC的精准分型
TNBC是一组异质性疾病，根据中国人TNBC的数据，2019 年，复旦大学附属肿瘤医院团队“绘制”出全球最大的TNBC多组学图谱并提出了“复旦分型”（Cancer Cell, 2019），为TNBC治疗靶点的探寻提供了理论基础。此后，FUTURE的 “伞形”临床研究初步提示，应用复旦分型的精准分类，为患者选用合适的治疗方案可以显著提高难治性TNBC的疗效（Cell Research, 2020）。2020年复旦团队绘制出国内首个，最大规模的单中心中国人群乳腺癌基因突变图谱并在2020年11月10日《Nature Communications 》发表。该图谱有效填补了国人乳腺癌基因图谱的“空白”，为全面探索中国人群乳腺癌精准治疗靶点及治疗提供了良好基础。
2020年，复旦团队还在国际上首次进一步从肿瘤代谢的角度来对TNBC进行区分，优化了先前提出的“复旦分型”，从代谢角度揭示TNBC内部存在三种不同代谢通路富集的亚型：脂质合成型、糖酵解型以及混合型，揭示了TNBC的新靶点。《Cell Metabolism 》编辑 Rosalind Mott 在该论文接收函中的评价，无论对于TNBC还是肿瘤代谢研究领域都有重要的意义。
复旦团队联合中国科学院上海巴斯德研究所利用复旦大学附属肿瘤医院325例TNBC全部基因测序数据完成的成果，在2020年《Journal of the National Cancer Institute》发表，探讨了中国TNBC胚系基因变异的分子特征及其临床意义，在实现TNBC精准治疗的道路上又前进了坚实的一步。
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二、化疗
CBCSG010研究是当前全球唯一针对TNBC探索辅助治疗中蒽环和多西他赛序贯方案的基础上同时联合使用卡培他滨后显示增效的临床试验，也是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个登顶JCO的临床研究，为TNBC的辅助化疗治疗策略增加了选择，有望改变临床治疗格局。CBCSG-010研究结果提示，在TNBC的术后辅助治疗中XT-XEC方案，可将患者的5年DFS提高到86.3%，相对风险降低34%。
图 4 CBCSG-010研究TNBC患者5年DFS率
中山大学肿瘤防治中心团队开展的SYSUCC-001研究比较了早期TNBC标准治疗后使用低剂量、高频率卡培他滨节拍治疗对DFS的影响。结果显示与观察组相比，卡培他滨组显著提高5年的DFS率（83％vs73％，HR=0.64; 95%CI：0.42-0.95，p=0.03），各亚组的获益保持一致。这是世界上首个探索早期TNBC节拍化疗模式的研究，研究成果首次在2020 ASCO大会上以口头报告公开发布，并于2020年12月在国际顶尖医学期刊JAMA上重磅发表。
图 5 SYSUCC-001研究 5年DFS率
2020年8月13日，余科达教授团队的PATTERN研究于JAMA Oncology杂志发表，探索了卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的CEF-T方案在早期TNBC术后辅助治疗中的价值。与CEF-T方案相比，PCb方案将早期可手术TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44-0.96，p=0.03），确认了铂类在TNBC辅助治疗中优效性地位。
图 6 PATTERN研究 DFS数据
2020年ESMO会议上还公布了入组包含TNBC患者的GeparOcto的Ⅲ期临床研究，随访47个月，分别接受剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺（iddEPC）方案或周疗紫杉醇联合多柔比星脂质体（PM）方案，TNBC需再联合卡铂（Cb）新辅助治疗，该研究的结果，新辅助化疗iddEPC组和PM（Cb）组不论在整体队列还是在TNBC亚组中的iDFS和OS均无显著差异。
三、靶向治疗
2020年的ASCO会议上公布了TBCRC048研究（奥拉帕利扩展试验），该研究进一步探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效。结果证实，奥拉帕利不仅可以在gBRCA1/2突变患者具有良好的疗效，而且在胚系PALB2、体系BRCA1/2突变患者中也具有很好的疗效，但需大样本的临床研究来进一步验证。
图 7 TBCRC048研究
此前未见评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效的研究。2020年ASCO会议报道的SWOG S1416研究比较了gBRCA突变、BRCA样表型和非BRCA样表型3组转移性乳腺癌使用顺铂联合PARP抑制剂维拉帕利（veliparib）对比顺铂联合安慰剂的疗效，探索了veliparib对mTNBC靶向治疗的可行性。研究显示顺铂 veliparib显著提高BRCA样表型mTNBC的PFS，OS有进一步改善趋势，提示顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择。
图8 SWOG S1416研究
新型抗体药物偶联物（ADC）在治疗经治mTNBC中也有相应的探索，sacituzumab govitecan（SG）是一种新型的ADC药物，由抗人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）抗体通过独特可水解连接物与伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联组成。SG是首个获批的靶向Trop-2的新型ADC药物，也是FDA依据IMMU-132-01研究在2020年4月加速批准的首个治疗用于三线及以上mTNBC的ADC药物。2020年ESMO首次公布了进一步验证SG在mTNBC临床获益的III期ASCENT研究，结果显示，在先前接受过治疗的mTNBC中，与化疗相比，SG单药显著延长了PFS（5.6月vs 1.7月，HR=0.41，95%CI:0.32-0.52，p<0.0001）。ASCENT研究成功验证了SG对mTNBC的显著疗效，确立了其作为既往接受过治疗的mTNBC的标准治疗地位，为mTNBC提供了新的治疗选择和希望。
图 9 ASCENT研究 PFS数据
四、免疫治疗
免疫治疗改变了恶性肿瘤传统的治疗模式，在免疫原性较高的TNBC中也显示出了良好的潜力。Impassion130研究是开启乳腺癌免疫治疗新时代的重磅研究，基于IMpassion 130研究结果，美国FDA已经批准阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇治疗PD-L1阳性的局部晚期或mTNBC患者，改变了晚期TNBC治疗的格局。2020年ESMO Asia大会上更新了Impassion130研究令人期待的最终OS分析结果，截至2020年4月14日，73.8%的患者已经死亡，中位OS的随访时间是18.8个月，ITT人群两组患者的中位OS分别为21.0个月和18.7个月（HR=0.87，95%CI：0.75-1.02，p=0.0770）；在PD-L1阳性人群中，两组中位OS分别为25.4个月和17.9个月（HR=0.67, 95%CI：0.53-0.86）。
图 10 Impassion130研究2020年ESMO Asia最终OS分析
同样是TNBC一线免疫治疗，IMpassion131研究却没有得到很好的结果。IMpassion131研究是为了明确atezolizumab能否联合临床上更常用的溶剂型紫杉醇而进行设计的临床试验。令人遗憾的是，2020年ESMO会议上公布的IMpassion131研究未能显著改善主要研究终点PFS。
图 11 IMpassion131研究 PFS数据
KEYNOTE-355研究是一项评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumabs） 化疗一线治疗局晚或mTNBC随机、双盲的Ⅲ期研究。2020年ASCO大会报道的结果显示，在CPS≥10的患者中，pembrolizumabs 化疗获得PFS的显著改善（9.7 vs 5.6个月）。2020年度ESMO Asia大会进一步报道亚洲人群的数据，中位随访25.7个月，在ITT人群中，pembrolizumabs 化疗改善PFS（8.8 vs 6.7个月），且随着PD-L1表达水平的增加，治疗效果也提高。
图12 KEYNOTE-355研究PFS
免疫治疗在TNBC新辅助治疗方面，2019年ESMO大会已经报告了KEYNOTE-522研究，pembrolizumabs 化疗新辅助治疗显著提高早期TNBC患者的pCR率（64.8% vs 51.2%）。2020年ESMO Asia大会进一步报道了亚洲人群的数据，pembolizumab 化疗新辅助治疗在亚洲早期TNBC患者中显示出有临床意义的pCR率的改善，与总人群结果一致，不良事件与已知的安全性事件一致。
图13 KEYNOTE-522研究pCR（ypT0/Tis ypN0）率
Pembolizumab之前被FDA批准用于高危早期TNBC新辅助治疗，2020年ESMO大会报道的IMpassion031研究结果又显示了atezolizumab在TNBC新辅助治疗中的优势和价值，并且这一获益不依赖于PD-L1状态。与对照组相比，atezolizumab治疗组显著提高ITT人群的pCR率（57.6% vs 41.1%，p=0.0044），PD-L1阳性患者pCR率提高19.5%（68.8% vs 49.3%，p=0.021），EFS均未达到。
图14 IMpassion031研究ITT人群的pCR（ypT0/Tis ypN0）率
五、总结与展望
中国与西方乳腺癌流行病学上的差异提示我们需要探索更适合国人乳腺癌的精准分型和治疗方案，需要进一步完善并深入分析TNBC多组学数据库，寻找更精确有效的靶点，开展相应临床试验，更早实现临床转化。从“复旦分型”的初步提出，到临床实践探索，到中国乳腺癌最大的基因组图谱的绘制，到创新性的从代谢角度进一步定义和优化前述分型，揭示了TNBC的全新靶点，为TNBC患者尽早获得精准且有效治疗方案带来新希望。
传统化疗药物如卡培他滨节拍化疗及配伍是新的治疗理念在临床实践应用中的真实体现。CBCSG010研究、SYSUCC-001研究、PATTERN研究等治疗TNBC的“中国方案”在治疗理念上进行了创新，实现多重突破，给TNBC的辅助治疗领域带来了新的治疗模式。新作用机制药物的研发，以期在有效延长OS的同时减少药物毒性，ADC药物作为独特作用机制的抗肿瘤靶向治疗的新兴药物，在TNBC中初步展现出良好的疗效，SG成功树立了探索mTNBC治疗的新方向，也让我们看到了ADC药物的应用前景。全国多中心、IIb期桥接试验正在国内进行以进一步考察SG对中国TNBC患者的疗效和安全性，期待该研究结果能够惠及更多中国患者。
PARP抑制剂联合免疫治疗、抗血管生成药物以及其它靶向药物的临床试验正在进行，通过进一步探索联合用药方案的不同组合，可能使PARP抑制剂有更好的临床应用前景。进一步的基因检测将有助于我们更好地挖掘预测疗效的生物标志物，拓展PARP抑制剂治疗获益的优势人群。
如何选择免疫治疗最佳联合化疗拍档，选择优势获益人群，还值得我们进一步探索。IMpassion130研究没有纳入中国的患者，考虑到种族方面的差异，atezolizumab联合化疗在中国的临床应用需要等待中国自己的临床试验的数据。国内即将开展的IMpassion132研究，将探索在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中，atezolizumab联合卡铂或其他化疗药物的疗效，期待该研究结果的公布。
乳腺癌治疗药物在不断开发，临床试验在陆续开展，对TNBC的探索仍在进行，以精准医学为基础，期待有更多的阳性结果为TNBC患者带来获益，相信未来TNBC患者将有更多更好的治疗选择！
不平凡的“庚子”，充满希望的“辛丑”！
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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