ASCO2021揭幕在即，伴随摘要和日程的发布，各大肿瘤治疗领域重要研究已几乎揭晓。各项研究分布在不同的环节中发布，全体大会、口头报告、壁报等，尽管发布形式与重要性不一定相关，但能进入口头报告通常被认为相对重要，而入选全体大会报告的一般为万众瞩目的焦点。
2021年的ASCO全体大会日程中，OlympiA研究作为LBA01位列头号报告，可见重要程度。作为乳腺癌领域的重磅研究，OlympiA研究关注的是哪些人群？旨在解决什么临床问题？在6月7日数据正式发布前，中国医学论坛报有幸邀请复旦大学附属肿瘤医院余科达教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院朱丽教授对话OlympiA研究。
医学论坛报：OlympiA研究作为这次ASCO头号LBA和全体大会第一个报告，成为大家的关注点，该研究关注的是什么人群的乳腺癌？为什么会入组这些人群的患者？
余科达教授：首先，该研究入组的是携带gBRCAm的乳腺癌患者。PARP抑制剂和BRCA基因突变的“协同致死”作用已经在多种肿瘤中得到证实，在卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中取得很好的疗效，并在国内外获批相关的适应症。在乳腺癌领域，早在2009年奥拉帕利的Ⅰ期临床研究就有报道其对BRCAm乳腺癌的疗效，2010年Andrew Tutt教授在《柳叶刀》(Lancet)发表概念性验证奥拉帕利对BRCAm晚期乳腺癌的临床研究。随后进行的Ⅲ期临床研究OlympiAD，证实奥拉帕利对gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌的疗效，相比标准化疗使无进展生存（PFS）显著延长（7个月vs 4.2个月）。
图1. OlympiAD研究的试验方案：入组gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者
图2. OlympiA研究的试验方案：入组gBRCAm/HER2-的早期乳腺癌患者
显然，OlympiA研究是在OlympiAD研究的基础上，对PARP抑制剂用于gBRCAm早期乳腺癌的疗效进行研究，探索奥拉帕利作为辅助治疗的疗效和安全性。该研究由NRG、BIG等知名肿瘤研究机构和组织发起的全球Ⅲ期临床研究，中国由邵志敏教授牵头参与。从患者入组的角度来讲，开展这项研究需要这样的全球合作，因为入组的患者需要检测BRCA基因突变，需要筛选非常多的患者。在进行OlympiAD研究时，亚洲人群共筛选了895例患者，检测出121例gBRCAm患者，突变率为13.5%。TNBC患者BRCAm的比例更高，大约在10-20%，HR /HER2-的突变比例约为5%，而HER2阳性的突变比例最低。由于不同的研究的人群不同等因素，各项研究中乳腺癌BRCAm比例的数据差异很大，整体而言在5-35%之间。
图3. OlympiAD研究筛选患者中，不同种族gBRCA突变率
图4. 不同研究中乳腺癌患者BRCA基因突变率
朱丽教授：OlympiA研究在gBRCAm和HER2-的基础上，对入组患者还进行了复发危险因素的筛选，关注具有高危复发因素的早期乳腺癌。众所周知，早期乳腺癌以治愈为目标，大部分患者可以超过10年不复发，如何进一步降低高危患者的复发风险是关键。
从研究方案可以看出，OlympiA根据患者肿瘤状态和病理学评估等对入组患者进行了筛选，HR /HER2-人群和TNBC人群，根据是否接受新辅助化疗进行区分，总共有四类高复发风险人群：
⑴HR /HER2-患者，≥4个淋巴结阳性(pN2)并接受手术和辅助化疗
⑵HR /HER2-患者，接受新辅助化疗和手术后未达到pCR，且CPS&EG评分≥3分
⑶TNBC患者，腋窝淋巴结阳性（≥pN1）或腋窝淋巴结阴性（pN0）但肿瘤＞2cm（≥pT2），接受手术和辅助化疗
⑷TNBC患者，接受新辅助化疗和手术后未达到pCR
图5. OlympiA研究入组的4类复发高危人群
通常认为HR /HER2-的早期乳腺癌患者的预后较好，接受标准手术、内分泌和化疗治疗之后，仅20%的患者在10年内复发，大部分患者能够实现治愈。但如果患者存在高危复发因素，复发比例则显著更高。在monarchE研究中，≥4个淋巴结阳性（pN2），或1-3个淋巴结阳性（pN1）且具有肿瘤≥5cm（pT3）或肿瘤分级3级或Ki-67≥20%，这些患者接受标准治疗2年的无侵袭性疾病生存（iDFS）为88.7%，11.3%的患者2年内复发。而Penelope-B研究中，新辅助化疗后未达到pCR且CPS-EG评分≥3分或CPS-EG 2分但淋巴结阳性（ypN ），接受标准辅助治疗的这类高危患者2年iDFS比例为84%，16%的患者2年内复发，4年iDFS比例为72.4%，27.6%的患者4年内复发。
早期TNBC的预后相比HR 或HER2 更差，随着新辅助治疗的广泛应用，在新辅助治疗后能否达到pCR与患者的预后显著相关。对于新辅助治疗non-pCR的患者，根据CREAT-X研究，即使接受手术和卡培他滨辅助治疗，依然高达30-40%的患者在5年内发生肿瘤转移或因肿瘤去世。而CTNeoBC等多项荟萃分析或真实世界研究显示，新辅助non-pCR的患者，约40%的患者在3年内复发，而新辅助治疗达到pCR的患者仅约10%的患者3年内复发，non-pCR患者复发风险比pCR患者高5-6倍。对于未接受新辅助治疗的TNBC，如果患者淋巴结阳性数量≥4（pN2），也有研究显示预后较差，3年的OS率仅75%。
图6. 早期TNBC接受新辅助化疗后non-pCR的患者预后更差
余科达教授：因此，OlympiA研究实际上从两个维度关注HER2阴性早期乳腺癌人群，并筛选出高危复发患者。
第一个维度是gBRCA基因突变，这部分人群已经证明可以从PARP抑制剂治疗中获益；
第二个维度是HER2阴性的早期高危复发人群，其中包括HR 和TNBC的早期患者，根据肿瘤大小、淋巴结转移情况、新辅助后病灶残留等临床和病理特征进行筛选，这些患者接受现有标准治疗后依然有较高的复发风险，需要新的强化治疗方案。
医学论坛报：对于HR /HER2-早期乳腺癌，如果患者存在高危复发因素，现有的强化辅助治疗方案是什么？
朱丽教授：CREAT-X研究是针对HER2-早期乳腺癌复发高危人群的经典研究，入组人群包含I期-IIIb期的HR /HER2-和TNBC的患者，这些患者接受蒽环和紫杉的新辅助化疗后残留病理学确认的病灶，即non-pCR。数据显示，术后在标准治疗的基础上接受6-8个疗程的卡培他滨强化辅助治疗方案，可显著改善ITT人群的预后，卡培他滨组相比安慰剂组5年的DFS绝对获益达到6.5%（74.1% vs 67.6%），5年OS比例提升5.6%（89.2% vs 83.6%）。但在亚组分析中却发现，对于入组的HR /HER2-人群没有明显获益，5年DFS差异仅3%（76.4% vs 73.4%），5年OS比例也相似（93.4% vs 90.0%）。随后的一些其他研究和Meta分析也得出类似的结论，因此卡培他滨强化辅助方案，可能不适合HR /HER2阴性人群。
图7. CREAT-X研究：卡培他滨辅助治疗不能改善HR /HER2-早期乳腺癌的DFS和OS
余科达教授：近年来在HR 乳腺癌中引起治疗格局发生明显变化的药物是CDK4/6抑制剂，多项研究显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR 晚期乳腺癌的预后。而对于早期乳腺癌，去年陆续公布的几项CDK4/6抑制剂相关研究，也受到广泛关注。
monarchE研究显示，对于复发高危的HR /HER2-早期乳腺癌患者，在标准内分泌治疗的基础上，接受2年的阿贝西利强化辅助治疗相比仅内分泌辅助治疗，2年iDFS绝对获益为3.5%（92.2% vs 88.7%），相对复发风险下降25%，达到统计学显著(P=0.01; HR=0.75) 。2年远端复发比例也获得相似的降低，两组的远处无复发生存（DRFS）分别为93.6% 和90.3%。2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上，monarchE研究公布了中位随访19个月后的数据，阿贝西利强化治疗组和仅内分泌治疗组的2年iDFS为92.3% vs 89.3%，绝对获益为3%。
图8. monarchE研究：阿贝西利强化辅助治疗可改善HR /HER2-高危患者iDFS
Penelope-B研究同样入组HR /HER2-的早期乳腺癌患者，这些患者接受新辅助治疗和手术之后存在高危复发风险因素，在标准内分泌治疗的基础上接受1年的哌柏西利或安慰剂强化辅助治疗。结果显示，哌柏西利方案未能显著改善患者预后，3年iDFS比例差异为3.5% (81.2% vs 77.7%)，未能达到预设的研究终点。次要终点OS在两组间也没有显著差异，3年OS比例分别为93.6%和90.5%。
图9. Penelope-B研究：哌柏西利强化辅助治疗，未能显著改善HR /HER2-高危患者的iDFS和OS
这两项研究的设计相似，一个达到主要研究终点，一个没有达到主要研究终点，与研究方案还是与不同的CDK4/6抑制剂相关，成为大家热议的话题。两个研究入组的人群有差异，定义的高危复发因素不同，两个研究CDK4/6抑制剂用药时间也不一样，这些都可能会导致不同的结果。同时，Penelope-B研究中，2年的iDFS比例相差4.3%，但3年的iDFS比例差异为3.5%，4年的时候则几乎没有差异了，可能与试验设计中哌柏西利仅用药1年，停药后不能改善长期预后有关。另一方面，目前monarchE研究报道的数据，中位随访时间仅为19个月，而Penelope-B研究中位随访时间为42.8个月，也可能造成差异。
另外，2020年ESMO还公布了哌柏西利用于早期HR /HER2-强化辅助治疗的PALLAS研究，这项研究入组的患者更广泛，不全是高危患者，与前面两项研究不同。PALLAS研究显示，标准内分泌辅助治疗的基础上2年哌柏西利强化辅助治疗，未能改善iDFS，两组3年iDFS接近，哌柏西利强化辅助治疗组为88·2% ，标准内分泌治疗组为88·5%。亚组分析中显示，在各个亚组中均没有显著获益，包括临床高危因素的N2、G3或T3/T4。
图10. PALLAS研究亚组分析，2年哌柏西利强化辅助治疗在各亚组均未没有显著获益
在这样的状况下，CDK4/6抑制剂强化辅助方案是否能使HR /HER2的早期高危患者获益，也可能还需要更多的数据证实。
医学论坛报：对于侵袭性更强、恶性程度更高的TNBC，高危早期患者可以采取什么治疗方案增加治愈的机会？
余科达教授：早期三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗之后，可以根据是否达到pCR制定后续治疗方案，non-pCR的患者复发风险较高，可以采取卡培他滨辅助治疗方案降低复发风险。CREAT-X研究中，卡培他滨辅助治疗方案相比标准方案，在non-pCR的TNBC人群中，5年DFS绝对获益达到13.7% (69.8% vs 56.1%),相对复发风险降低42%；5年OS比例提高8.5% (78.8% vs 70.3%)，相对死亡风险降低48%。
图11. CREAT-X研究：卡培他滨辅助治疗，显著改善non-PCR TNBC的DFS和OS
另外，中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授今年在JAMA杂志发表的SYSUCC-001研究显示，在标准治疗之后使用低剂量每日两次的卡培他滨维持治疗1年，可显著改善早期TNBC患者的预后，5年DFS绝对获益达到11.8%（82.8% vs 73.0%），但OS没有显著差异，5年OS比例分别为85.5% vs 81.3%（HR= 0.75, 95%CI:0.47-1.19; P=0.22)。但该研究入组的患者，大部分不是复发高危的TNBC患者，并且亚组分析显示对于淋巴结阳性的患者，两组的复发风险没有显著差异。
图12. SYSUCC-001研究:卡培他滨维持治疗可显著改善早期TNBC的DFS和OS
朱丽教授：TNBC患者在新辅助化疗阶段能否达到pCR与患者预后显著相关，采取更好的治疗方式提高pCR率可能改善患者长期预后。近期，免疫检查点抑制剂在早期TNBC的新辅助治疗取得不错进展，代表性研究为阿替利珠单抗的Impassion031和帕博利珠单抗的Keynote522。尽管这两项研究都取得了阳性结果，但FDA均未因此批准相关适应症，研究主要终点对pCR率的提高能否转化为长期预后的获益，有待进一步数据支持。
Impassion031研究中，入组的Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者接受白蛋白紫杉醇、多柔比星和环磷酰胺联合或不联合阿替利珠单抗的新辅助治疗和手术，中位随访20.6个月后，ITT人群中两组的pCR率为58% vs 41%，阿替利珠单抗使pCR比例提高17%，达到试验的主要研究终点。其中PD-L1阳性人群的疗效更显著，pCR率绝对获益达20%（69% vs 49%）。但PD-L1阴性人群依然有效，pCR率绝对获益为13%（48% vs 34%）。
图13. Impassion031研究中，阿替利珠单抗提高早期TNBC的pCR率，A为ITT人群，B为PD-L1阳性人群，C为PD-L1阴性人群
Keynote522研究同样入组Ⅱ期或Ⅲ期的TNBC患者，先后接受4个周期的紫杉醇、卡铂联合帕博利珠单抗或安慰剂组和4个周期的多柔比星、环磷酰胺联合帕博利珠单抗或安慰剂的新辅助治疗，手术后继续接受3个周期的帕博利珠单抗和安慰剂辅助治疗。在第一次中期分析中，化疗联合帕博利珠单抗组中64.8%的患者达到pCR，化疗联合安慰剂组为51.2%，两组绝对差异为13.6%，达到统计学显著水平；PD-L1阳性（CPS≥1）的患者，两组pCR为68.9% vs 54.9%，PD-L1阴性（CPS＜1）的患者，两组pCR率为45.3% vs 30.3%。更长的随访时间后，在第三次中期分析时，两组pCR率分别为63.0%和55.6%，绝对差异为7.5%，且两组27个月的EFS比例分别为86.6%和79.4%，EFS绝对获益达7.2%。
表1. Keynote522研究，第一次中期分析时的pCR率
图14. Keynote522研究第三次中期分析显示，帕博利珠单抗组相比化疗组EFS显著获益
医学论坛报：OlympiA研究绝对获益达到多少，您认为具有临床意义？由此带来的临床实践变化的意义是什么？
朱丽教授：如果OlympiA研究取得很好的疗效数据，奥拉帕利将成为早期乳腺癌的第一个基于基因突变的精准治疗药物。尽管此前也会通过基因组特征评估早期HR 患者是否可以免除化疗，如21基因检测，但却并未针对性的检测某个基因以指导对应的靶向治疗。BRCA基因检测在早期乳腺癌会因此显得更加重要，OlympiA可能相应地改变早期乳腺癌的临床实践。
余科达教授：OlympiA研究的主要研究终点是iDFS，在今年St. Gallen国际乳腺癌大会上，St. Gallen共识专家组曾针对OlympiA的研究结果进行过投票，结果最多专家（48.08%）认为“3年iDFS率绝对获益＞5%”可说明奥拉帕利辅助治疗的疗效具有说服力，这与CREAT-X研究中卡培他滨辅助治疗方案相似（HER2阴性人群3年DFS绝对获益8.9%）。是否能够达到这个数据，让我们拭目以待。
OlympiA研究正式发布后，中国医学论坛报将特别邀请我国乳腺癌领域多名专家，开展OlympiA研究专家解读会议，及时传递前沿新知，携手共话诊疗进展。议程如下，敬请期待！
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