廖宁
广东省人民医院、广东省医学科学院
三阴性乳腺癌一直是临床关注的焦点。三阴性乳腺癌本身是基于免疫组化染色雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体均为阴性表达的乳腺癌，它是由不同基因表达谱组成的异质性肿瘤，近几年来，三阴性乳腺癌的分子分型得到广泛研究，最初将三阴性乳腺癌分成基底样和非基底样两种，Prat等【1】纳入868例三阴性乳腺癌进行内在分子分型研究发现，86.1%的三阴性乳腺癌都是基底样的。现在也采取一些新的策略来评估三阴性乳腺癌，通过基因的检测，把不同的基因进行分类，有研究将三阴性乳腺癌分成了六大类：基底样一类（BL1）、基底样二类（BL2）、免疫调节类（IM型）、间叶细胞类（M型）、间叶干细胞样类（MSL型）以及管腔样的雄激素受体型（LAR型）【2】。三阴性乳腺癌是一类生物学上具有异质性的肿瘤，不同的分型愈后可能不一样，雄激素受体型的患者预后更好。关于乳腺癌的分子分型，还需要做更多的研究，我们现在知道的只是冰山一角。不同的分子亚型的生物学特性不同，可能对不同的化疗或靶向治疗呈现不同的敏感度。迄今，三阴性乳腺癌尚缺乏绝对有效的治疗方案，给疾病治疗带来诸多挑战，有探索，有进展，也有困惑。
原文参见：循证医学. 2017;17(3):134-139.
1 晚期三阴性乳腺癌患者最佳的化疗，我们知道什么，有哪些新的数据？
大多数三阴性乳腺癌是基底样型的，基底样型乳腺癌的特征包括：（1）组织学分级，多为Scarff-Bloom-Richardson分级3级；（2）增殖非常快，生长非常活跃。该类乳腺癌由于缺乏相应靶点不能进行内分泌治疗及靶向治疗，目前的治疗以细胞毒化疗为主，但治疗效果欠佳，预后较差。通过临床上对早期和晚期基底样型三阴性乳腺癌患者的观察，发现它或许对一些铂类单药治疗有反应。美国的TBCRC转化研究组开展的一项研究，主要观察顺铂和卡铂作为一线和二线的药物治疗转移性三阴性乳腺癌的治疗效果，从研究中发现，有BRCA基因突变的患者对铂类反应性比较好；BRCA基因没有突变的患者，铂类应用的缓解率非常低。所以这带来一个问题，能不能单独使用铂类药物治疗三阴性乳腺癌？如何能够识别哪些三阴性乳腺癌能够对铂类有更好的反应？【3-5】
在2014年圣安东尼的会议上报道过TNT研究【6】，该研究于2016年12月又有了更新【7】，TNT研究将三阴性乳腺癌进行随机分组，一组予卡铂治疗，一组予多西他赛治疗，如果合适并且在治疗进展的时候，这些患者可以交叉到另一组，该研究是一项大规模的研究，随机入组300多例患者，且都是晚期的没有接受过治疗的患者，在分层的时候考虑了BRCA相关的一些因素，首先是BRCA基因的突变，其次是找出这样一类患者，他们不存在基因层面的BRCA基因突变，但是在表型上面存在与BRCA突变基因相似的一些特点。因而这一类患者需从三个方面考虑：第一，通过同源重组缺陷评分，同源缺陷评分能够反映肿瘤在表型上与BRCA基因突变表型的相似性；第二，通过BRCA基因甲基化，这属于表观遗传学方面的一个调控，甲基化会影响到BRCA基因的表达；第三部分是BRCA信使RNA沉默。TNT研究结果还是非常有趣的，从客观缓解率来看，总体上卡铂跟多西他赛两组患者的客观缓解率差不多；但是从分层情况来看，对于出现了胚系BRCA基因突变亚组的患者，使用卡铂的缓解率非常高，显著高于使用多西他赛的患者；但是对于没有出现胚系BRCA基因突变的亚组，卡铂与多西他赛的客观缓解率是相似的。所以BRCA基因胚系的突变跟卡铂的临床获益是具有统计学意义的交互作用的。在2016年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）进一步报道了无进展生存（PFS）的获益，就是在BRCA基因有胚系突变的这部分患者中使用卡铂，PFS获益要显著高于没有BRCA基因突变的患者，使用卡铂的患者，如果有BRCA基因胚系突变，PFS是6.8个月，但是没有BRCA基因胚系突变的患者，使用卡铂的PFS只有2.9个月；使用多西他赛治疗，有BRCA胚系突变的患者的PFS是4.4个月，没有BRCA基因胚系突变患者的PFS也是非常接近的，是4.6个月【6-7】。TNT研究分析表明，同源重组缺陷评分并不能很好地预测卡铂对转移性三阴性乳腺癌带来的获益。研究也发现有些患者存在一种现象，叫后天获得性BRCA基因沉默，起初都有胚系BRCA基因突变，由于获得性BRCA基因沉默，导致使用卡铂治疗的获益却是不一样的，这部分患者未能从卡铂的治疗中获益。
联合化疗，是不是能够得到更好的疗效呢？TnAcity研究是一项Ⅱ期随机对照研究，随机分为三组，每组60例患者，分别为白蛋白紫杉醇联合卡铂、白蛋白紫杉醇联合吉西他滨、吉西他滨联合卡铂，白蛋白紫杉醇的用量是125mg/m；研究结果显示白蛋白紫杉醇联合卡铂这组的反应率很高，需要注意的是这部分患者在辅助治疗阶段使用过紫杉类药物，所以这部分患者是对于紫杉类药物的敏感性是很特别的，而且使用的紫杉醇的剂量比常规剂量要高；而且白蛋白紫杉醇联合卡铂，患者的耐受性很好，能带来很好的客观缓解率并转化为更长的PFS【8】。该研究给我们很好的提示：三阴性乳腺癌是否需要选择联合化疗呢？如果联合化疗，又采取何种方式呢？序贯是不是可取，最开始使用紫杉类，然后序贯其他药物，最后再序贯铂类药物，这样的方案耐受性也很好，序贯与联合究竟谁更好，目前不得而知。该研究也给我们另外启示：如果患者对紫杉类敏感，我们是否可以考虑把卡铂作为一线使用，效果是否会更好一些？
2 BRCA靶点药物-PARP抑制剂的作用
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）是DNA损伤修复中的关键酶之一，因此，PARP的抑制可能会增加DNA损伤药物的效果。PARP缺失导致DNA单链大量聚集，需通过双链同源重组通路进行修复，包括重要的抑癌蛋白BRCA1和BRCA2。PARP抑制剂可能是今后三阴性乳腺癌或BRCA突变乳腺癌治疗的新策略。
2016年SABCS上公布了BROCADE研究【9】，这是一项大型的Ⅱ期研究，关于具有BRCA突变转移性乳腺癌患者应用铂类。该研究入组了280例患者，之前都接受过两线化疗，有42%患者为三阴性乳腺癌，他们都有BRCA1或BRCA2突变，随机分为两组，铂类联合紫杉醇类药物联合或不联合维利帕尼。维利帕尼是一种PARP抑制剂，从最早的关于PARP抑制剂与化疗联用的研究中得出，维利帕尼会有较高的血液学毒性，然而在该研究中将化疗与PARP抑制剂联用并未发现较高的血液学毒性。同样在该研究中，两组无论是否联合维利帕尼，PFS都没有差别，不管激素受体情况如何，PFS都没有差别。该研究的Ⅲ期试验还在进行。
是否对于三阴性乳腺癌使用铂类就足够？还是需要联合或者单独使用PARP抑制剂呢？PARP抑制剂与铂类相比较，疗效会不会有差别？PARP抑制剂耐受性又如何呢？对于这些，目前还没有确定的答案。
2017年发布在美国临床肿瘤学会（ASCO）的奥拉帕尼Ⅲ期OlympiaD研究，主要研究终点指标获得有统计学意义的差异，取得阳性结果，这在临床上是有重大意义的进步；该研究也是使得奥拉帕尼获得FDA批准的关键性试验。也有一些BRCA基因突变使用其他PARP抑制剂的研究，但是这些研究都有一共同特点，在短期内患者能获益，但是随着研究进行，患者会在4～5个月出现疾病进展。无论如何，PARP抑制剂能得到FDA批准，仍然能给患者带来获益，尤其是应用在辅助或新辅助治疗阶段。
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3 抗体-药物缀合的药物-靶向药物的进展
两个抗体偶联药物。一个是glembatumumab-vedotin【10】，它靶向gpNMB（E型跨膜蛋白，为负性预后预测因子，表达越高效果越差），gpNMB能促进肿瘤的侵袭和转移，有40%三阴性乳腺癌患者该蛋白的染色是阳性的，其他一些分子亚型，只有21%患者该蛋白的染色是阳性的，在gpNMB过表达的患者中，使用或不使用glembatumumab-vedotin的客观缓解率为30%比9%，对于三阴性乳腺癌患者而言，使用或不使用glembatumumab-vedotin的客观缓解率为18%比0%。对于gpNMB过表达的三阴性乳腺癌患者来说，虽然数目不多，但是能将客观缓解率从0提高到40%，基于这样的数据，目前展开了Ⅲ期临床研究，将样本量扩大到300例，这些患者都是gpNMB过表达转移性三阴性乳腺癌患者，随机分为两组，按照2∶1比例随机分配到glembatumumab-vedotin组和卡培他滨组，对该研究的最终结果我们拭目以待。
第二个抗体缀合药物萨希珠单抗-戈维替康（IMMU-132），它是针对Trop2（EGP-1）靶点的，该药物在三阴性乳腺癌中开展了Ⅰ期研究，入组了100例患者，其中85例患者疗效可评价，IMMU-132为一种抗体，靶向Trop-2蛋白的抗体，IMMU-132通过Trop-2蛋白与拓扑异构酶抑制剂—SN38偶联发挥作用。Trop-2蛋白不仅仅在三阴性乳腺癌中广泛表达，在其他亚型乳腺癌中也有过表达，目前还有关于该药物在雌激素受体阳性乳腺癌中的研究正在进行。在该Ⅰ期研究中，由于入组患者已经过多线治疗，客观缓解率为29.4%，中位PFS为6个月，中位持续缓解时间为10.8个月，而且患者耐受性良好，毒性也能得到很好控制【11】。因此，在2017年4月启动了Ⅲ期临床研究。
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4 三阴性乳腺癌辅助治疗的探索
在三阴性乳腺癌辅助治疗中我们关注的是最佳辅助化疗方案。有三项序贯性研究是探讨序贯化疗的使用方法，重点关注非蒽环类化疗药物与标准化疗比较的临床试验【12】，研究组织包括US Oncology、NSABP，中位随访时间2.2～6.3年，大部分研究关注的是TC×6对比TAC方案，而在TAC方案中又涉及到联合和序贯的应用。在超过4000例入组患者中，41%患者淋巴结阴性和69%患者激素受体阳性，令人惊讶的是，所有患者的无病生存率结果支持含蒽环类化疗方案，数字差异是相当小的，90.7%与88.2%，但是差异有统计学意义，这一结果支持了含蒽环类化疗方案。
ABC研究是一个计划外的探索性分析。从总体上进行激素受体阳性或者淋巴结阴性患者分层，对于含蒽环类（TAC）和不含蒽环类（TC）的方案，都是没有差异的；但对于三阴性乳腺癌患者，含蒽环类和紫杉类的方案与单用紫杉类方案对比，带来的获益显著高于非三阴性乳腺癌患者，尤其是对于淋巴结转移＞4个的患者。TAC方案相比AC方案，能带来11%绝对获益【12】。因此也提示，在三阴性乳腺癌患者中加入蒽环类药物能够给患者带来获益。而且毒性可耐受，在这项近4000例患者的研究中，含蒽环组有5例白血病患者，不含蒽环组无白血病患者，两组的总生存无差异；对于高危的三阴性乳腺癌而言，使用蒽环类药物治疗方案后加用紫杉类是标准治疗。如果是肿瘤较小的三阴性乳腺癌，可以考虑多西他赛联合环磷酰胺（TC）方案，相比之下，TC方案毒性较小。
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5 三阴性乳腺癌新辅助治疗的思考
我们知道新辅助治疗是一个很好的新药物研究的治疗体系，无论是在三阴性乳腺癌中还是非三阴性乳腺癌【13】，病理完全缓解（pCR）是非常好的预后指标。卡铂是否也应该加入到早期乳腺癌标准化疗方案中，用到新辅助治疗体系？GeparSixto是一项Ⅱ期的新辅助化疗研究【14】，该研究是对比卡铂加入或不加入到贝伐单抗和化疗联合的方案中，研究发现加入卡铂治疗组的pCR率是显著提高的。该研究中采用的化疗基础方案与CALGB40603研究同样也包含了贝伐单抗，在新辅助化疗中加入卡铂能带来pCR的获益，该研究中使用的化疗方案是紫杉醇周疗序贯剂量密集的AC方案，卡铂的用量是AUC63周疗法【15】。这两个研究最大的区别是无病生存时间结果不一致，在GeparSixto研究中加入卡铂，能给患者带来长远获益，显著提高无病生存时间；CALGB40603研究中加入卡铂，但无法改善无病生存时间【16】。为什么会有这样的差别呢？首先GeparSixto研究中使用的蒽环类剂量是偏低的，使用的是周疗的脂质体阿霉素方案，而在CALGB40603研究中使用的蒽环类是标准的60mg/m剂量密集型，蒽环的用量是足量的。那么，对于已经使用过足量的蒽环类药物的CALGB40603研究来说，本身的预后就很好，再加入卡铂也不会获得更多额外获益。我们在研发下一代药物时，应该是以当前的标准治疗为基础，在此基础上加入新药物，观察患者能否获益，而不是去与一些旧的没人使用的化疗方案进行比较。
ADAPT-TN探讨了不含蒽环类的化疗方案，比较了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇联合卡铂，白蛋白紫杉醇联合卡铂带来的pCR率是令人鼓舞的，达到了45.9%，患者耐受性也非常好，该研究目前还没有无病生存时间的研究数据【17】。所以未来对三阴性乳腺癌新辅助化疗的应用，可以将蒽环类放在后期使用，先观察卡铂联合紫杉醇的疗效再决定后续如何使用蒽环类药物。前期的卡铂的数据促成了一项前瞻性的研究，研究是三阴性乳腺癌患者在接受新辅助化疗后还有残余病灶应该如何处理，分别接受卡铂和卡培他滨化疗的疗效对比，该研究也是受到来自日本和韩国CreateX研究的启发。
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6 免疫治疗的最新进展
三阴性乳腺癌的全新方向是免疫治疗—肿瘤浸润淋巴细胞，该研究是发表在2016年新英格兰医学杂志—I-SPY2研究，该研究将患者分为不同组，观察接受不同的靶向药物治疗的情况；在各个亚组里面，特别是三阴性乳腺癌亚组里，I-SPY2研究显示维利帕尼联合卡铂可以带来更高的pCR率【18】，当把不同分子标签进行组合时，可以提前预测或者识别哪一部分患者对于维利帕尼联合卡铂具有较高的反应性。基因分型为三阴型，MammPrint评分为2、PARP-i7高的人群对维利帕尼联合卡铂有更高概率达到pCR，这部分人群我们认为对于两者联合治疗是敏感的；与之相比，如果分子分型也为三阴性乳腺癌，但是MammPrint评分为1、PARP-i7低的人群，对维拉帕尼联合卡铂联合治疗敏感性低【19】。我们知道乳腺癌可以引导自体适应性的免疫反应，如果有大量CD8＋肿瘤浸润的淋巴细胞，就预示更长的无病生存期和总生存期【20】。当然在免疫治疗，有很多数据表明其他免疫指标也是很有意义的，比如巨噬细胞等，如果是淋巴结阴性的三阴性乳腺癌患者，而且间质肿瘤浸润淋巴细胞大于20%，远期的无远处转移生存率很好，所以间质肿瘤浸润淋巴细胞不管是淋巴结阳性还是阴性的人群，都有很好的预测价值【21】。2016年SABCS大会发布一项4000例的荟萃分析，结果显示，在三阴性及HER2阳性的乳腺癌患者中，有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。对于三阴性乳腺癌包含有更多的肿瘤浸润淋巴细胞，而这些肿瘤浸润淋巴细胞都是与预后高度相关，特别是无病生存期和总生存期。但在雌激素受体阳性乳腺癌中看到低的肿瘤浸润淋巴细胞与预后好相关，可能是因为高的肿瘤浸润淋巴细胞与内分泌耐药有关【22】。
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靶向PD-L1通路意义重大。因为可以增强宿主的免疫反应，减少肿瘤带来的免疫抑制。然而，如果不能产生针对肿瘤的免疫反应，而去讨论减少免疫抑制都是没有意义的【20,23】。所以如果要采用免疫治疗，要关注的肿瘤最好是能产生抗肿瘤免疫的。在乳腺癌中三阴性乳腺癌是首选，因为PD-L1在三阴性乳腺癌中是过表达的。目前有三个免疫检查点抑制剂的研究报道，包括阿维鲁单抗、潘布珠单抗和阿特珠单抗，其中潘布珠单抗是最早报道的，在一个Ⅰ期的三阴性PD-L1过表达的患者中有18.5%的客观缓解率（25个患者）【24】。阿特珠单抗呈现非常相似的应答率，客观缓解率为19%。2016年的SABCS会议报道了潘布珠单抗的更新数据，5位患者中有3位的反应持续超过6个月，2位患者获益超过1年。1位仍处于缓解期的患者的中位持续缓解时间超过26个月；另1位实际上在缓解期，但因为肺炎停止了药物，1.5年后疾病仍未进展。阿维鲁单抗治疗PD-L1阳性三阴性乳腺癌患者，9位患者有5位获得应答，总有效率为44.4%，而全部三阴性乳腺癌患者的总有效率为8.6%【25】。所以如果能鉴别出对免疫检查点抑制剂有奇效的患者意义重大。
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免疫检查点抑制剂能否和化疗联用呢？化疗会带来一些免疫反应，可能更有助于免疫治疗的疗效发挥。有研究显示，在接受过多线治疗的患者中，有部分接受过紫杉类治疗，再加入免疫检查点抑制剂可以带来很好的效果，而且治疗的安全性是很好的。在先用这些药后再用化疗，观察到这些药与化疗的不良反应相近【26】。有许多临床研究正在进行。比如潘布珠单抗和化疗的联用，阿特珠单抗与化疗的联用，单药的潘布珠单抗对比医生常规选择方案，在辅助和新辅助方面的一些研究都在进行。
7 总结
三阴性乳腺癌的治疗是当前乳腺肿瘤界关注的热点与难点，在化疗的精细化方面取得了一定的进展，最佳化疗方案还是不确定，铂类的作用可能在早期和晚期当中不一样，晚期三阴性乳腺癌在靶向治疗领域虽然没有突破性进展，但包括PD-1靶点的免疫治疗已经初露锋芒，关于雄激素受体的研究现在还在进行中，未来的研究需要更多关注生物标志物和预测分子指标的结合，或针对三阴性乳腺癌再细分的分子亚型发掘新的治疗策略和药物，实现个体化治疗。
当下，研究热闹喧嚣，数据纷繁复杂，三阴性乳腺癌治疗还有很长的路要探索，面对困惑，可能唯有在精准医学之下，能够冰释雾里看花的缭乱和迷茫。
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