PARP抑制剂可有效抑制无BRCA突变的三阴性乳腺癌

原文标题：PARP Inhibitor May Be Effective Against Some Triple-negative Breast Cancers Lacking BRCA Mutations

原文作者： Funda Meric-Bernstam, MD

2017年11月1日发表于美国癌症研究协会会刊—《临床癌症研究》杂志的一篇文献证实，PARP抑制剂可有效抑制无BRCA突变的三阴性乳腺癌（TNBC），为临床治疗TNBC提供了新的思路。该研究的作者是FundaMeric-Bernstam医学博士，其担任休斯敦德克萨斯大学的癌症研究治疗部门主任、个体化癌症治疗研究所医学主任，以及MD安德森癌症中心Nellie B. Connally乳腺中心的主席。

研究结论:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂talazoparib可引起BRCA突变型TNBC患者源性异种移植物（PDXs）的缩小，以及无BRCA突变但有其他DNA损伤修复通路改变的乳腺癌患者源性PDXs的缩小。

图1 PDXs模型对PARP抑制剂talazoparib的反应

研究背景:对术前新辅助化疗无反应的TNBC患者长期生存率降低，因此非常需要新的治疗方案。c建立具有良好特征的动物模型使研究者有机会测试新的药物，并更好地了解如何最好地治疗这些患者。由于PDXs模型是直接将患者源性肿瘤移植到小鼠体内生长，其可能比传统模型更好地反映人源性肿瘤的复杂性，此类方法可以帮助研究者了解如何最好地将治疗方法与患者相匹配，来更好地提供个体化的癌症治疗。

研究设计和研究结果:研究者采用25例患者的肿瘤建立了26个PDXs模型，其中24例是TNBC患者；22个PDXs模型来源于新辅助化疗后的残余肿瘤。研究结果表明，PDX模型对不同标准的化疗以及不同靶向治疗的反应有显著差异。

图2 PDXs模型对于PI3K,mTOR,MEK抑制剂的反应

基于肿瘤外显子测序获得的数据，研究者测试了几种试验药物：pan-PI3K抑制剂布帕尼西（buparlisib）针对7个PDXs，mTOR抑制剂TAK228针对8个PDXs，MEK1 / 2抑制剂曲美替尼（trametinib）针对8个PDXs，PARP1 / 2 抑制剂talazoparib针对13个PDXs。研究结果表明，buparlisib、trametinib和TAK228具有生长抑制作用，但是它们没有导致任何所测试的PDXs缩小。

图3 RNA-Seq和靶向外显子组测序

Meric-Bernstam指出：试验中建立的PDX模型在基因组特征方面差异很大，这使得研究人员深入了解为何要实现真正的个体化癌症治疗。在靶向治疗中，PARP抑制剂的疗效最为显著。在用talazoparib治疗的PDXs中，其中5个表现出缩小，1个显示稳定状态并持续至少28天。5个缩小的PDXs中，有4个无BRCA1 / 2基因突变，但有其他的DNA修复途径改变，包括ATM缺失和BRCA2的其他改变。

该团队正在开发新的TNBC PDX模型，以确定哪些模型对PARP抑制剂敏感，并更全面地了解PARP抑制剂敏感性的影响因素。研究者还在进行一项临床试验，以测试talazoparib是否对DNA损伤修复改变的其他肿瘤类型（无BRCA突变）有效。

迄今为止，美国食品和药物管理局已批准三种PARP抑制剂，奥拉帕尼olaparib（Lynparza）和瑞卡帕布rucaparib（Rubraca）用于治疗BRCA基因突变的卵巢癌女性患者，以及尼拉帕尼niraparib（Zejula）治疗BRCA突变阳性和BRCA 突变阴性的卵巢癌患者。

作者评论：研究结果显示，PARP抑制剂可能对BRCA突变以外的患者有效，有可能是DNA损伤修复基因其他改变的患者。

局限性：研究人员使用的PDX模型数量有限，研究结果需要在更大样本的PDXs模型中进行验证。

参考文献

Evans KW, Yuca E, Akcakanat A, et al.A Population of Heterogeneous Breast Cancer Patient-Derived Xenografts Demonstrate Broad Activity of PARP Inhibitor in BRCA1/2 Wild-Type Tumors. Clin Cancer Res 2017 Nov 1; 23(21):6468-6477.