作者：沈方媛，杨露，郭丹
单位：重庆医科大学附属第二医院
乳腺癌是绝经前女性最常见的恶性肿瘤，每年约7%的新增乳腺癌患者在被诊断时小于40岁，乳腺癌已严重威胁女性的健康安全。伴随经济水平和生活质量的提高，晚婚晚育的女性比例逐渐升高，致使较多育龄期女性在诊断乳腺癌时还未生育。年轻乳腺癌虽然侵袭性强、生存期及预后相对较差，但随着乳腺癌检出率的增高及相关药物的研究深入，患者的有效生存期得到延长，使得部分患者的生育需求得以实现。伴随二胎政策的开放，较多年轻乳腺癌患者有了生育甚至再生育的需求。然而，乳腺癌的治疗及与妊娠的相互影响关系至今仍存在争议。根据现有临床医学证据，为年轻乳腺癌患者制订合适的生育计划显得至关重要。
1.年轻乳腺癌患者治疗后的生育对其预后及有效生存期的影响
一直以来，有乳腺癌病史患者的妊娠都备受争议。有研究显示，大部分的绝经前乳腺肿瘤雌激素受体表达为阳性，而雌激素正是乳腺癌发生发展的危险因素。在女性的生育过程中，体内激素水平会发生明显变化，尤其是雌激素和孕激素，故传统观念认为，乳腺癌患者为减少复发和转移的风险应避免妊娠。甚至有报道称，约30%的乳腺癌患者在妊娠后行人工流产是由医生建议的。
随着乳腺癌的发病趋于年轻化及患者生育需求的增加，乳腺癌治疗后妊娠的安全问题成为临床医生关注的热点。AZIM等在2011年进行了一项荟萃分析，纳入了14项研究分析乳腺癌治疗后妊娠的安全性，结果显示乳腺癌治疗后妊娠较对照组可降低41%的死亡风险，进一步对没有复发的妊娠组和对照组患者进行亚组分析，结果显示两组的总生存率并无明显差异。2012年针对不同雌激素受体状态乳腺癌患者妊娠对预后影响进行了一项多中心回顾性研究，分析数据显示，不论雌激素受体是阳性或是阴性，妊娠均不会对预后产生不利影响。HARTMAN等同时对妊娠前、妊娠期间和妊娠后患乳腺癌的患者预后进行了荟萃分析，结果显示产后5年和妊娠期间患乳腺癌的预后较差，尤其是产后患癌者，其疾病进展和复发的风险明显增加；而对妊娠前患乳腺癌的19个独立研究（妊娠组1 828例，对照组23 736例）分析显示，妊娠组的死亡风险明显降低（相对危险度0.63，P=0.02）且复发率有所降低。为减少“健康妈妈效应”引起的选择偏倚，研究者将妊娠组和对照组根据淋巴结状态、雌激素受体状态、无病生存期时间和治疗方案相匹配后进行亚组分析，也得到了相似的结果。国内也有较多关于该话题的临床研究，但结果都证明乳腺癌治疗后妊娠组的复发转移概率与未妊娠组比较并未增加，甚至总生存率有所提高。针对妊娠对乳腺癌患者的保护性作用机制，学者提出了某些相关假说。有学者认为，妊娠期间的高雌、孕激素水平可诱导雌激素受体阳性的乳腺肿瘤细胞凋亡；也有学者认为，胎儿微嵌合体在暴露于肿瘤相关抗原下的乳腺癌患者体内起到了重要的免疫推动作用。但这仅为猜想，并无相关的实验室及临床证据做支撑。
目前，国内外的相关文献均未报道乳腺癌治疗后妊娠对患者的预后有明显不利影响，故年轻乳腺癌患者在接受综合治疗后妊娠是安全可行的，只要患者有生育需求和意愿，均应鼓励支持。乳腺癌术后哺乳并不是禁忌，只是乳汁量可能不足或缺乏某些营养成分。当然，对于发生远处转移的Ⅳ期乳腺癌患者及治疗效果欠佳并进展的患者，由于其5年生存率极低，原则上不建议妊娠。
2.治疗对乳腺癌患者生殖系统及胎儿的影响
年轻乳腺癌患者其肿瘤侵袭性强，大部分患者需要接受细胞毒性治疗；患者多数属于激素受体阳性肿瘤，内分泌治疗可使其大大获益。而这些治疗或多或少都影响着卵巢功能或内分泌环境，会给患者妊娠造成一定困难，甚至有可能对胎儿产生不良影响。
2.1化疗对卵巢功能的影响
化疗是目前治疗乳腺癌最直接、有效的方法，但其产生的不良反应不容被忽视，其会引起暂时或永久性的闭经，有可能导致卵巢功能或生育能力的丧失。化疗对卵巢功能的破坏主要通过损伤原始的卵母细胞、颗粒细胞和卵巢间质造成。化疗也可损伤重要血管，引起皮质血管增生、局灶性皮质纤维化和节段性胶原蛋白沉积等。化疗引起的闭经主要与年龄、所用化疗药物类型及剂量有关。年龄越大、剂量越高，引起闭经的可能性越大，在某些情况下甚至最终难以恢复月经。环磷酰胺是治疗乳腺癌最常用的烷化剂，而烷化剂是目前公认的对卵巢功能影响最大的化疗药物；蒽环类药物引起的损伤相对较小；关于紫杉醇类对原始卵泡数量及妊娠的影响目前暂不清楚。GANZ等研究发现，不同化疗方案出现闭经的概率存在明显差异：表柔比星、环磷酰胺序贯紫杉醇为69.8%，表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇为57.7%，紫杉醇、表柔比星为37.9%。虽然月经与生育能力之间并无必然联系，但对有生育需求的年轻乳腺癌患者来说，为了降低化疗诱导的闭经概率，仍应尽量避免含有环磷酰胺的化疗方案或在保证临床疗效的同时尽可能减少用药剂量。一项MIG1和GIM2的合并荟萃分析显示，密集化疗较标准间隔化疗可提高总生存率，且不增加化疗诱导闭经的风险，这将有可能成为绝经前乳腺癌患者首选治疗方案。
目前，关于化疗后妊娠对胎儿影响的研究较少，KONTZOGLOU等[16]研究认为，化疗后生育不会额外增加新生儿身体或智力发育不全的风险。也有研究显示，乳腺癌患者治疗后1年内妊娠生育的婴儿发生早产和低体重儿的风险有所增加。为避免体内残留化学药物导致胎儿畸形等不利影响，一般建议至少在化疗结束1年后才妊娠。
2.2他莫昔芬（TAM）对妊娠的影响
TAM于1971年首次应用于乳腺癌治疗，1983年北大西洋公约组织（NATO）研究证实TAM辅助治疗乳腺癌可降低复发率（36%）和病死率（29%），故TAM现已成为辅助内分泌治疗应用最广泛的药物。关于TAM对卵巢功能影响的相关研究较少。有研究显示，使用TAM可致月经减少或可影响受孕；也有研究表示TAM能增加受孕的概率，但既往纳入上述研究的患者绝大部分都接受了化疗。CHIEN等[17]首次将TAM作为对卵巢功能影响的独立危险因素进行了研究，结果显示接受TAM治疗组和未接受TAM治疗组的患者更年期发作时间无明显差异，即单用TAM对卵巢储备功能没有负面影响。但由于样本量小且调查过程中存在回忆偏倚，仍需要大样本的前瞻性研究来验证。由于TAM与己烯雌酚的化学结构类似，存在致畸风险，曾经有报道称在妊娠期间使用TAM致使胎儿头面部畸形，因而不推荐在内分泌治疗期间妊娠。TAM的标准治疗至少需要5年甚至延长到10年，这就使得部分患者在完成治疗时已丧失了生育能力，而多数患者在准备妊娠前自行停用了TAM。相关调查显示，西南地区仅26.9%的激素受体阳性患者能完成5年的内分泌治疗，多数患者没有或中途放弃治疗，虽然这可能对乳腺癌预后产生不利影响。关于TAM治疗能否中断及何时中断，一项全球范围的关于何时中断内分泌治疗并进行妊娠的安全性研究正在开展中。
3.年轻乳腺癌患者治疗期间对生育功能的保护
一项调查研究显示，在中位年龄34岁的乳腺癌患者中，约94%的患者表示希望能在将来生育孩子。因而对于年轻乳腺癌患者，一旦确诊，应及时询问患者及家属是否有生育需求，告知化疗及内分泌治疗可能会对生育能力及胎儿造成的影响，征询意见后根据情况制订最适宜的综合治疗方案并采取适当的卵巢功能保护措施。目前可采取的保护措施主要包括：（1）化疗时减少卵巢功能损伤；（2）化疗前保存卵细胞、受精卵或卵巢组织。
3.1使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）
使用GnRHa药物是目前唯一可行且可逆的抑制卵巢功能状态方法。传统观念认为，只要在化疗期间使用GnRHa抑制卵巢功能，使其人为绝经就能达到保留生育能力的目的。GRADISHAR等[22]的一项前瞻性研究发现，在化疗期间同时使用GnRHa，不论激素受体状态如何均较单独化疗组的卵巢功能恢复情况更好，但在妊娠及无病生存率方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2016年乳腺癌美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，化疗期间运用GnRHa对ER阴性患者可减少化疗诱导的闭经，但对ER阳性患者则并无一致结果[23]。相关研究显示，GnRHa并不能保证所有患者都能达到绝经后状态，有小部分患者虽然没有月经，但依然保持着一定的雌二醇水平。2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）相关指南也指出，目前并没有充分证据表明GnRHa是一种有效的生育能力保存方法。故GnRHa只能保护卵巢功能，并不能作为保护生育能力的根本措施，在日后的临床工作中应让有生育需求的患者充分知晓。
3.2卵细胞或胚胎冷冻保存技术
自1983年STOOP等应用冻融人类胚胎并得到成功分娩以来，胚胎冷冻保存技术发展至今已逐渐趋于成熟并已成为辅助生殖技术中的首选。获取的胚胎数越多，受孕概率也会有所增加，这通常需要采用超刺激排卵来获得较多的卵母细胞，但这一过程会增加雌激素受体阳性的乳腺癌患者复发和转移的风险。在使用促排卵药物的同时加用TAM可有效对抗雌激素。也有研究显示，来曲唑具有促排卵作用且不降低妊娠率，能提高有生育需求的乳腺癌患者保存生育的安全性。但由于缺乏大量的临床研究证实来曲唑的安全性及疗效，使其在辅助生殖中的应用受限，作者期待能有进一步的研究结果来指导来曲唑的应用。卵细胞冷冻保存技术是唯一适用于未婚但又不愿接受精子的女性患者，但其同样面临着促排卵过程中高雌二醇水平对乳腺癌患者预后的影响。
3.3卵巢组织冷冻保存技术
相对而言，冷冻卵巢组织能保留更多的卵泡细胞，提高受孕概率。截止2014年9月，世界范围内已有121人接受卵巢组织冷冻技术，其中45人妊娠并有35人成功分娩[26]。该技术的发展能帮助有生育需求的乳腺癌患者实现生育愿望，又能降低卵子冷冻技术中卵巢超刺激排卵诱发癌细胞复发和转移的风险，且能使患者尝试自然受孕，避免医疗程序上的复杂过程。但该项技术依然面临着较多难题，例如冷冻保护剂对卵巢组织的毒性作用和移植后组织缺血等情况。也有学者提出，不排除将卵巢内潜在的肿瘤细胞重新移植回体内的可能，虽然多种原因使其在临床上的应用受限，但这仍是生殖医学研究的主要方向，也是未来年轻癌症患者的希望。
4.年轻乳腺癌患者术后生育最佳时机的选择
年轻乳腺癌患者最关心的另一个焦点问题是术后多久可以进行妊娠，且不增加其复发和转移的风险。但关于术后最适宜的妊娠时间，目前国内外尚缺乏大样本量的研究来提供高等级证据支持。有研究发现，疾病诊断10个月后生育的患者预后与未生育患者预后无明显差异，而术后2~5年内妊娠患者的死亡风险与未妊娠患者比较逐年下降。也有研究发现，术后2年妊娠患者较未妊娠组显示出更好的预后。由于乳腺癌复发的早高峰期是在术后2年，专家建议术后2年妊娠比较合适。
5.小结
随着乳腺癌治疗手段的多样化、生存率的提高及二孩政策的开放，越来越多的年轻乳腺癌患者有了较强烈的生育愿望。由于缺乏生育知识且主要依赖医务人员的治疗决策，使医务人员扮演的角色显得更为重要。综上所述，现有的循证医学证据显示，患乳腺癌后可以妊娠，且妊娠对预后无不利影响，但不推荐在放、化疗及内分泌治疗期间妊娠甚至哺乳。所以应加强乳腺癌生育相关知识的宣传，使患者在生育问题上保持积极乐观的态度。加强与患者的沟通，实行早期治疗干预，最大限度地保留患者生育能力。由于相关研究的样本量较小且均属于回顾性分析研究，相关结果存在一定程度上的选择偏倚和回忆偏倚，还需要进一步的前瞻性研究来证实。
文章节选自：现代医药卫生 2018 年 5 月第 34 卷第 10 期
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