2018年10月18-20日，第十五届全国乳腺癌会议暨第十三届上海国际乳腺癌论坛在上海隆重召开。随着抗HER2药物的不断丰富，HER2 乳腺癌患者的预后得到极大的改善，生存得以不断延长。在本次会议上，【肿瘤资讯】有幸邀请到大会重要讲者王永胜教授，谈谈吡咯替尼在HER2 乳腺癌新辅助治疗及辅助治疗中的应用现状，并与我们共同展望吡咯替尼在HER2 早期乳腺癌治疗中的前景。
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国家指导专家委员会成员
吡咯替尼等小分子抗HER2药物是曲妥珠单抗辅助治疗复发患者的后续治疗选择
尽管目前靶向治疗的引入已显著改善HER2阳性乳腺癌患者的总体预后，但仍有约25%患者在辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗后出现复发转移，这类患者的后续治疗备受关注。过去，由于抗HER2靶向治疗选择有限，接受辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗后出现复发转移患者只能更换化疗方案后继续联合曲妥珠单抗治疗。如今，抗HER2靶向治疗药物不断增多，既丰富了治疗选择，也极大地改善了患者的预后。目前，针对这类患者的治疗策略主要有几种：对于辅助治疗结束1年内或辅助治疗期间出现复发转移（早期复发）的患者，提示对曲妥珠单抗原发或继发耐药，需选择非交叉耐药的抗HER2治疗药物，如吡咯替尼、拉帕替尼等小分子酪氨酸基酶抑制剂或T-DM1等；对于在辅助治疗结束12个月以后出现病情进展的患者，提示曲妥珠单抗可能仍然有效，可继续曲妥珠单抗治疗或选择更优的双靶治疗（如曲妥珠单抗联合帕妥株单抗、T-DM1等）治疗策略。另外，随着吡咯替尼等抗HER2小分子TKI疗效不断提高，这类药物将会在晚期HER2 乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用。
HER2 乳腺癌新辅助与辅助治疗选择不断丰富，预后得到极大改善
乳腺癌的新辅助治疗，特别是HER2阳性或三阴性乳腺癌的新辅助治疗已经越发受到关注。2017年St.Gallen早期乳腺癌专家共识指出HER2阳性或三阴性的II、III期早期乳腺癌，即便适合保乳手术仍推荐新辅助化疗联合靶向治疗作为优选治疗策略。对于这类适合保乳手术的小肿瘤，新辅助化疗联合靶向治疗主要是为了通过药敏试验更好地评价化疗与靶向治疗的疗效。若疗效佳，则提示患者预后好且辅助治疗可以考虑降阶梯；若疗效欠佳，则提示辅助治疗阶段需更换化疗或/和靶向治疗方案。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗将会改变患者后续的治疗模式，或许能避免化疗及其引起的相关不良反应。今年ASCO会议报道了新辅助抗HER2双靶治疗联合内分泌治疗用于HR HER2 乳腺癌的研究。研究结果表明，治疗两周后，若肿瘤的Ki67显著下降，患者继续内分泌联合双靶治疗，其中约40%患者可获得pCR，这一新辅助治疗模式可使部分患者在辅助治疗阶段彻底避免化疗；若治疗两周后，肿瘤Ki67无明显下降，患者改用化疗联合双靶治疗，获得pCR的患者比例要高于总体HR HER2 乳腺癌患者。另外，研究还发现基因分型为HER2富集型的HR HER2 乳腺癌患者的pCR可高达80%，这与HR-HER2 乳腺癌患者pCR相近。
因此，HER2 乳腺癌的新辅助治疗一方面有利于评价疗效、改善预后，另一方面对新辅助治疗有效的患者可使局部区域治疗降阶、有望转变乳腺癌的治疗模式。例如，阳性淋巴结的患者通过新辅助治疗而转阴，避免了腋窝清扫及相关并发症。新辅助治疗可以使原发肿瘤缩小，使不能保乳的患者获得保乳的可能。未来，新辅助治疗后获得pCR的患者可能无需手术治疗，只要通过全身治疗达到局部区域治疗降阶梯的目的。此外，与单靶治疗相比，新辅助双靶治疗（如曲妥珠单抗联合吡咯替尼、拉帕替尼、帕妥珠单抗等vs曲妥珠单抗单药）均能明显提高pCR率、显著改善患者预后、使后续治疗降阶梯。再者，对于接受曲妥珠单抗的标准方案后仍出现复发转移的HER2 乳腺癌患者，可采取两种治疗策略：一是针对早期复发转移风险高的淋巴结阳性、HR-等高危患者，可从同时使用双靶治疗（如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）中获益。二是针对HR HER2 患者，可选择俩种靶向药物序贯治疗，改善预后，如ExteNET临床试验结果提示，曲妥珠单抗标准治疗后序贯来那替尼可有效改善患者预后，尤其是淋巴结阳性、HR 患者。因此，同时双靶向与序贯双靶向治疗的获益人群有所不同，同时双靶向治疗对HR-患者获益更多，而序贯双靶向治疗对HR 患者获益更多。因为HER2 HR-患者的早期复发转移风险更大，早期同时应用双靶治疗获益会更大。而HER2 HR 患者的复发风险持续时间较长且逐渐上升，需要序贯双靶治疗以延长治疗时间。而吡咯替尼与来那替尼均是小分子酪氨酸基酶抑制剂，且前者具有更高的生物利用度和更多靶点，因此吡咯替尼在临床应用中也能获得同样的效果，期待更多的临床试验加以证实。总体来说，随着抗HER2靶向治疗选择的丰富及疗效的改善，HER2 乳腺癌患者的治疗效果与预后将会不断提升。
吡咯替尼有望在HER2 早期乳腺癌治疗中担以重任
多项I、II期临床试验已显示吡咯替尼是一类疗效显著的酪氨酸基酶抑制剂，已获批用于晚期HER2 乳腺癌的一/二线治疗。而这一疗效优异的药物能否前移用于早期乳腺癌以改善预后、提高治愈率？目前国内已启动相关临床试验，新辅助吡咯替尼联合曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗单药的临床研究，以pCR作为研究终点，预期会得到优效性结果。
另外，我们也很期待吡咯替尼是否能替代曲妥珠单抗、独自承担早期乳腺癌抗HER2治疗的重任，这有待相关临床试验加以证实。虽然拉帕替尼与曲妥珠单抗单药头对头对比的临床研究得到了阴性结果，但吡咯替尼的疗效显著优于拉帕替尼，这意味着吡咯替尼与曲妥珠单抗头对头比较可能会得到非劣效的结果。未来，我们共同期待相关的研究证实吡咯替尼在早期乳腺癌治疗中能发挥更大的作用。
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