HER2阳性乳腺癌治疗如何最大获益？听听专家怎么说

在近日召开的2019中国肿瘤学大会上，来自中山大学肿瘤防治中心的王曦教授和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授分别介绍了HER2阳性（ ）早期和晚期乳腺癌的治疗策略。

王曦教授：

HER2 早期乳腺癌系统治疗策略

 

“乳腺癌是全球女性最常见的癌症，治愈的机会在于早期系统治疗。”中山大学肿瘤防治中心王曦教授针对HER2 早期乳腺癌系统治疗策略作了详细解析。

 

▍HER2 早期乳腺癌新辅助治疗的双靶优势

 

《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》指出，乳腺癌新辅助治疗应从实际临床需求出发，以治疗目的为导向，主要包括：将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。

 

HER2 早期乳腺癌新辅助/辅助治疗的远期获益因曲妥珠单抗单靶而显著提高，但单靶无法满足所有患者的治愈目标。

 

随着临床研究和治疗的进展，新辅助治疗从曲妥珠单抗单靶跨越到了帕妥珠单抗 曲妥珠单抗的双靶方案，其究竟可带来哪些获益？

 

多个新辅助临床研究（NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、BERENICE、TRAIN-2）均证实，妥妥（帕妥珠单抗 曲妥珠单抗）双靶联合化疗可获得高病理学完全缓解（pCR）率。同时，NeoSphere和KRISTINE均证实，妥妥双靶新辅助治疗可改善长期预后；接受1年双靶系统治疗患者的3年无事件生存（EFS）率可达94.2%。此外，研究表明，双靶联合多种临床常用化疗方案均可获得高pCR率，适配性高且安全。

  

基于上述研究证据，国内外指南/共识包括“中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）”、“2019st.Gallen早期乳腺癌诊治专家共识”、“ NCCN乳腺癌临床实践指南（2019.V2）”、“2019 ESMO临床实践指南：早期乳腺癌诊断、治疗和随访”等一致推荐，妥妥双靶作为新辅助治疗首选方案。

 

▍HER2 早期乳腺癌治愈时代下的精准升阶

 

在HER2 早期乳腺癌治愈时代下，临床上可根据复发风险决定辅助治疗方案，为患者追求最强治愈方案。那么，具体如何精准选择辅助方案呢？

 

对于低危患者，应选择以曲妥珠单抗为基础的化疗“降阶”治疗；对于中危患者，选择以曲妥珠单抗为基础的标准治疗（蒽环类/紫杉类）；对于高危患者，选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗18周期的治疗；对于新辅助残留病灶，选择T-DM1 14周期的治疗。辅助方案选择的研究证据及指南建议如下：

 

APT研究显示，TH方案（曲妥珠单抗 紫杉醇）可降低HER2 淋巴结阴性乳腺癌复发风险，3年无病生存（DFS）率超过98%。这提示，对于低复发风险的HER2 早期乳腺癌，可采用标准1年曲妥珠单抗 化疗降阶的辅助方案。

  

研究表明，HER2过表达型（HR-/HER2 ）早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗单靶治疗，可显著改善预后，但若不进行双靶升阶治疗，其最终的预后则与恶性程度最高的三阴性乳腺癌类似。

 

APHINITY研究（评估帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗辅助治疗的有效性和安全性）显示，预设高复发风险组（淋巴结阳性亚组、激素受体阴性亚组）无侵袭性疾病生存（IDFS）风险降低23%~24%。APHINITY中国亚组（富集更多的高复发风险患者）有效性分析结果显示，预设高复发风险组患者复发风险下降45%~51%，与全球意向性治疗结果一致。

 

此外，KATHERINE研究（旨在优化存在残存病灶的HER2 乳腺癌患者的结局）显示，T-DM1与曲妥珠单抗治疗相比，3年IDFS绝对获益达11.3%，且显著降低50%复发或死亡风险。

国内外指南一致推荐，妥妥双靶作为HER2 高复发风险乳腺癌标准辅助治疗方案。

 

总结

• HER2 早期乳腺癌的治疗目标是治愈，从新辅助到辅助需采用系统最优治疗。

• Ⅱ、Ⅲ期HER2 早期乳腺癌患者可优先考虑新辅助治疗；帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶方案是新辅助治疗的标准，在pCR/化疗方案适配性/预后信息上远胜其他新辅助治疗方案。

• 辅助治疗如何精准选择治疗方案是提高治愈率的关键：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗是具有高复发风险（淋巴结 或者激素受体阴性）HER2 乳腺癌的最佳辅助治愈方案。

• 对于新辅助未达pCR的患者，辅助14个周期T-DM1，降低50%的复发风险，显著改善患者预后。

 

胡夕春教授：

HER2 晚期乳腺癌治疗策略

临床研究表明，在发达国家，早期乳腺癌患者约20%~30%会发生转移复发；在全球范围内，5%~10%新诊断乳腺癌患者会出现转移性疾病。

那么，如何有效地治疗晚期/转移性乳腺癌？复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授就HER2 晚期乳腺癌治疗策略作了详细阐述。

▍HER2 晚期乳腺癌抗HER2治疗的出现

乳腺癌基因检测分型开启晚期乳腺癌精准治疗。精准治疗前后HER2 晚期乳腺癌治疗如何变迁？

1974年，美国FDA批准阿霉素治疗转移性乳腺癌，之后，紫杉醇、多西他赛、卡培他滨相继获批。但是，精准治疗开启前——化疗时代疗效不容乐观。

 

同样，在前靶向治疗时代，HER2 晚期乳腺癌治疗也不容乐观，中位生存不超过30个月，5年总生存（OS）率仍不超过30%。

20世纪80年代，研究人员发现了HER2，还发现HER2扩增与生存期较短相关，之后不断研发抗HER2药物。直至1998年，美国FDA批准曲妥珠单抗联合紫杉醇用于一线治疗HER2 晚期乳腺癌，开启其靶向治疗时代。

▍抗HER2治疗改变HER2 晚期乳腺癌预后

临床上，约25%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达，预后较差。研究显示，未经抗HER2治疗的HER2 晚期乳腺癌患者5年生存率仅为13.2%，与HER2-患者相比，绝对值差异为11.3%，生存率减少46%。

随着抗HER2治疗药物不断上市，为患者带来了更多新的治疗选择。研究显示，与无曲妥珠单抗治疗相比，曲妥珠单抗治疗显著提高HER2 晚期乳腺癌患者的5年生存率，预后达到与HER2-患者相似。这表明，抗HER2治疗改变了HER2 晚期乳腺癌的治疗结局。

一线治疗研究证据：H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠单抗 化疗一线治疗HER2 转移性乳腺癌的标准治疗地位，中位OS分别达9个月和8.5个月。

HERNATA研究证实，曲妥珠单抗联合不同化疗方案的OS获益一致，曲妥珠单抗 化疗治疗患者OS达近40个月。

尽管曲妥珠单抗给HER2 乳腺癌患者巨大的希望和更多的选择，但曲妥珠单抗联合化疗治疗后约一半晚期乳腺癌患者在1年左右发生进展。

抗HER2治疗改变了HER2 晚期乳腺癌疾病自然进程。曲妥珠单抗显著延长患者生存，单药治疗晚期患者OS达41.5个月，在此基础上患者对治疗的需求发生转变，从延长生存到渴望治愈。HER2 晚期乳腺癌真的可治愈吗？可成为一种用药物控制的慢性病吗？

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗全面阻断HER2信号通路，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应叠加，更强抑制肿瘤生长。

CLEOPATRA研究显示，帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的中位PFS达18.5个月，OS达57.1个月。8年随访无进展生存（PFS）和OS获益依然显著。在曲妥珠单抗 化疗基础上增加帕妥珠单抗，未增加心脏毒性。

 

PUFFIN研究（CLEOPATRA研究中国桥接研究）显示，帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 化疗方案在中国人群中ORR高达79%，PFS获益风险比HR＜0.81（达到研究主要目标），验证了该方案在中国人群中的优效性。

妥妥双靶成为HER2 晚期乳腺癌的一线标准治疗。

二线治疗研究证据：EGF100151研究，拉帕替尼 化疗vs化疗二线治疗显著延长PFS。

GBG-26研究和HERMINE研究显示，曲妥珠单抗联合化疗二线治疗显著延长患者PFS和OS。

EMILIA研究奠定T-DM1二线治疗地位。T-DM1相比拉帕替尼二线治疗，显著延长HER2 转移性乳腺癌患PFS和OS。

 

PHEREXA研究显示，曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上联合帕妥珠单抗并未显著改善PFS，但OS延长9.1个月。

 

三线治疗研究证据：EGF104900研究显示，疾病进展后持续使用曲妥珠单抗，显著延长HER2 转移性乳腺癌患者PFS和OS。

TH3RESA研究显示，与医生选择方案相比，T-DM1显著延长既往接受≥2种抗HER2治疗方案患者的PFS和OS。

 

此外，权威指南建议，帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 化疗作为HER2 晚期乳腺癌一线治疗方案。

国内外指南共识一致建议，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗双靶向联合化疗作为HER2 晚期乳腺癌标准一线治疗方案。

 

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Cindy