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绝经后乳腺癌延长使用来曲唑:间歇给药还是连续给药?

编译:肿瘤资讯编辑部来源:肿瘤资讯

如何进一步改善绝经后早期乳腺癌的预后一直是临床研究热点。近日,发布在《柳叶刀·肿瘤学》的SOLE研究,旨在探索绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者中,以不同方式的延长内分泌治疗,对患者复发风险的影响。

背景

对于绝经后激素受体阳性(HR )的乳腺癌,在接受他莫昔芬辅助治疗5年后,常规推荐继续延长使用辅助AI治疗。然而,对于已经接受过AI辅助治疗5年的患者,继续延长使用AI 5年的证据尚不足。既往一项研究表明,在接受了辅助AI辅助治疗5年的患者,继续延长使用来曲唑5年,即辅助AI治疗10年,可以改善患者的DFS。而另一项研究显示,在接受了辅助内分泌治疗5年的患者(AI或他莫昔芬),继续延长使用来曲唑5年并不能改善患者的DFS。因此,目前的指南推荐,是否考虑使用辅助AI治疗10年,需要个体化的考量。

动物实验数据提示,对来曲唑耐药的患者,停药一段时间后继续用药,肿瘤又恢复对药物的敏感性,提示间歇性给药可以延长内分泌治疗的敏感性。这可能是因为雌激素可以诱导内分泌耐药细胞的程序性死亡。在2007年,国际乳腺癌研究小组(IBCSG),在绝经后淋巴结阳性,HR阳性,在接受了辅助内分泌治疗4-6年后仍未进展的早期乳腺癌患者中,开展了一项随机III期研究——来曲唑延长研究(SOLE)。基于动物实验的研究数据,这一研究旨在评估延长的间歇使用对比连续使用来曲唑,能否改善患者的DFS。

方法

这是一项多中心、开放、随机平行对照的III期研究,入组绝经后的患者,单侧淋巴结阳性,HR阳性的早期乳腺癌患者,既往完成了4-6年的辅助内分泌治疗(AI,他莫昔芬或他莫昔芬序贯AI)且没有出现疾病进展。患者1:1随机分配至两组:连续使用来曲唑(2.5 mg/天,连续口服5年)或间歇性使用(2.5 mg/天,1-4年,每年给药9个月,休息3个月;第5年连续给药)。分层因素包括:既往辅助内分治疗方案(单纯AI vs 单纯他莫昔芬 vs AI 他莫昔芬),研究中心。所有的患者在随机后都完成了5年治疗。主要研究终点为DFS,定义为随机至第一次出现研究者评估的进展事件:浸润性乳腺癌复发,对侧浸润性乳腺癌,非浸润性乳腺癌的第二原发癌,复发前或出现第二原发癌之前死亡。次要研究终点包括无乳腺癌复发间期(定义为随机至出现浸润性乳腺癌或对侧浸润性乳腺癌)、无远处转移间期(定义为随机至出现乳腺癌远处转移)、总生存(随机至任意时间死亡)。

结果

2007年12月5日至2012年10月8日,共4884例绝经后患者参与随机试验,连续使用来曲唑组2441例,间歇使用来曲唑组2443例,研究入组流程图见下图1. 最终纳入分析的意向性人群(ITT人群)4851例,两组患者的基线特征均衡。两组随机时的中位年龄都为60岁,既往辅助内分泌治疗的中位时间为5年。

图1:入组流程图

最后随访日期为2016年10月31日,中位随访60个月后,ITT人群中共665例(14%)的患者达到进展终点,其中来曲唑间歇治疗组346例(14%),连续治疗组319例(13%)。两组的DFS没有显著差异,预估的5年无进展生存率,来曲唑间歇治疗组为85.8%(95%CI:84.2-87.2),连续治疗组为87.5%(95%CI:86.0-88.0),两组没有显著差异(HR=1.08;95%CI:0.93-1.26;P=0.31),如下图2.

图2. 两组的DFS对比

预先设定的亚组分析,即根据既往内分泌治疗史,也没有发现两组的DFS有差异,如下图3A所示。在多因素分析中,调整了患者随机时的年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤分级、雌激素受体、孕激素受体、原发肿瘤的HER2状态、阳性淋巴结的数目、既往接受内分泌治疗的时间以及距离上一次内分泌治疗的停药的时间,两组患者的DFS仍然没有显著差异(HR=1.07;95%CI:0.92-1.25)。

进一步分析其他的次要研究终点,ITT人群中达到乳腺癌事件终点的患者431例(9%),其中来曲唑间歇给药组214例(9%),连续给药组217例(9%),两组患者无统计学差异(HR 0.98,95% CI 0.81–1.18; p=0.84;图3B)。

图3. 主要研究终点和次要研究终点。

预估的5年无乳腺癌复发患者比例,间歇给药组为90.9%,而连续给药组为91.2%,如下图4A。ITT人群中,共338例(7%)患者报道有远处复发,其中间歇治疗组159例(7%),连续治疗组179例(7%),两组无显著统计学差异(HR=0.88,95% CI:0.71-1.09;P=0.25)。预估的5年无远处转移的乳腺癌患者比例,来曲唑间歇给药组为93.2%(95%CI:92.0-94.2),连续给药组为92.5%(95%CI:91.3-93.5)(图4B)。至最后随访日期,共316例患者死亡,其中来曲唑间歇治疗组146例(6%),来曲唑持续给药组170例(7%),见图3D。两组的OS没有显著差异(HR=0.85;95%CI:0.68-1.06;P=0.16)。预估的5年OS率,来曲唑间歇给药组和连续给药组分别为94.3%和93.7%,见下图4C。

图4:两组的无乳腺癌复发风险,无远处转移复发风险和死亡风险对比。

两组患者的不良事件对比,最常见的3-5度的不良事件为高血压,间歇给药组和连续给药组的发生率分别为24% vs 21%;肌肉酸痛(6% vs 6%)。3-5度的CNS缺血,总体人群中共报道了54例,其中来曲唑间歇治疗组24例(1%),连续治疗组30例(1%);CNS出血共报道了有16例[9例(<1%)vs 7例(<1%)]。

结论和讨论

与既往动物实验的研究结果不同,本研究中并未发现,在绝经后HR阳性的早期乳腺癌患者中,来曲唑间歇相比于连续给药可以改善患者的DFS。这可能与来曲唑停药间期(3个月)相对较短有关,选择连续用药9个月后停药3个月的决定,虽然是基于一些临床和临床前研究的观察,但仍过于武断。基于目前的分析结果,来曲唑间歇给药相比于连续给药,在疗效,安全性和患者中生活质量中,两种用药方案均没有显著差异,因此,对于计划延长辅助AI治疗的部分患者,这一间歇给药模式也是可以考虑的。

参考文献

Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet Oncol 2017, Published Online, November 17, 2017. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30715-5.

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