邮说医学史140：

发现青霉素——弗莱明（下）

11 陷入迷茫

    弗莱明发现了青霉素，遗憾的是这个发现当时并未引起人们太多的关注，而弗莱明自己却对青霉素的重要性充满了信心。他的一个研究助手患了结膜炎，经他用过滤的青霉菌培养液给助手消毒几回后，患部的感染菌大多数被杀灭溶解了。他的另一个助手被肺炎球菌的一种变种菌感染了眼睛，经青霉菌培养液的过滤液治疗后也得到了康复。

    但是，接下来的研究却困难重重。他做了青霉素粗提物的家兔和小白鼠静脉注射研究，但在用天竺鼠做口服实验时，出现了极高的致死率（现在知道这是肠道正常菌群被杀死所致），这对弗莱明的信心是一个打击，毕竟此前有很多早期发现的抗菌素，最后都发现没有太大的治疗价值。

    另外，葡萄球菌接触青霉素后可快速产生抗药性的研究实验也大大打击了弗莱明的信心。这些实验结果他都记录在册，可惜当时都没有发表。另外，青霉素极难提取，且活性不稳定，在恒温下放置一段时间后就会失去功效，并经不起高温，在乙醚、三氯甲烷等溶液中也不易溶解，这些难题令弗莱明陷入了迷茫之中。

    还有，弗莱明无法发明一种提纯青霉素的技术，成批生产使它成为一种治疗用的药物，可以广泛应用于临床。这些问题是弗莱明自己无法解决的。就这样，青霉素给人留下的印象是只适用于局部伤口消毒，而它极大的医用价值却没有被及时挖掘出来。

    困难一重又一重，青霉素的神秘面纱在一次次实验中犹抱琵琶半遮面。1934年起，弗莱明基本上停止了对青霉素的研究，转向研究德国人新发现的磺胺药物。但是，他在冷藏库里保留了培养基里的霉菌孢子，科学家的执着让他仍然坚信这些霉菌孢子一定有重见天日的那一天。

墨西哥（1981）：细菌学家弗莱明

12 首次临床应用

    历史再一次出现了峰回路转。1935年，正在研究溶菌酶的英国牛津大学病理学系主任，出生于澳大利亚的弗洛里博士在翻阅溶菌酶的文献资料时发现了弗莱明有关青霉素的文章。1938年，出生于柏林、移居英国的生物化学家钱恩博士来到弗洛里实验室，两人一起研究溶菌酶，在翻阅文献的过程中，钱恩也读到了弗莱明有关青霉素的文章。

    这时候，弗洛里和钱恩都对青霉素发生了兴趣，两人立即合作研究弗莱明当年的课题，对这个几乎被人遗忘了的青霉素的性质、化学结构、作用和分离技术等开展了一系列艰辛的工作。牛津科研小组最初的菌种来源，就来自1929年弗莱明发现的青霉菌菌种。

    通过一段时间的紧张实验，弗洛里和钱恩终于将弗莱明发现的液状青霉素，经过过滤、浓缩、提纯、冷冻、干燥等技术处理后，提取到了青霉素晶体，成功解决了青霉素的纯炼问题。

    弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康地活着。

    “这真是一个奇迹！”弗洛里说道。

    此刻，弗洛里对青霉素的重大意义有了深刻的体会，意识到青霉素很有可能成为人类健康的福音。为此，他立即组织了一支强大的研发队伍，开始了更加宏伟的工作。

    经过许多次实验，牛津科研小组证实青霉素具有极高的药效，即使把它稀释50万倍仍能有效地杀灭细菌。啊，它真的是一种极有临床价值的新型抗菌药！

    不久，牛津科研小组终于制备了纯度可满足人体注射的青霉素制品。此后一系列实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。

    研究表明，青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。

    但是，当时提取青霉素的方法很不理想，从100公斤青霉菌培养液中提取到的青霉素只能刚刚够一个病人一天的治疗用量。靠这种方法来生产青霉素，需要大量的财力和物力。据说，在1941年2月12日，伦敦一家大医院收治了一名43岁的警察，当刻他已处于休克状态，生命垂危。专家们经过会诊后，认为他的败血症已经非常严重，生命已经没有被挽救的可能性了。

    这时，弗洛里知道了这个情况，他提出了自己的建议，决定“死马当作活马医”，把这个警察作为用青霉素治疗的临床试验第一人。

    一针青霉素打进去了，往后是每隔3个小时再打一针。奇迹出现了，24小时后，病人的病情有了明显好转。第3天，病人的意识已经清楚；第5天，病人想吃东西了。可是到了第6天，弗洛里的青霉素已经用完，整个伦敦也再找不到这种有效药物了。由于没有了药物，病人的病情再度恶化，最后令人遗憾地死去了。

    这次治疗是成功还是失败了？有人认为是失败了，因为病人最终还是死了。可在弗洛里眼里，这次治疗无疑是成功的，他从患者病情的变化中看到了青霉素的威力。他敏感地意识到，弗莱明发现的这种物质将成为本世纪最伟大的发现之一，可以去挽救千百万人的生命。

特兰斯凯（1993）：弗莱明与弗洛里，票上文字为“弗莱明发现了青霉素，弗洛里帮助分离、提纯以广泛应用”

13 巨大贡献

    受首次临床试验的鼓舞，牛津科研小组加紧了对青霉素的研究。在进一步的临床试验中，他们发现虽然将青霉素的用量降到很少，但疗效却依然惊人。但同时他们也发现，青霉素会使个别人发生严重的过敏反应，所以在应用前必须做皮试。

    时值第二次世界大战，大规模生产青霉素成为燃眉之急。在英美科学家的协作攻关下，发现生长在烂甜瓜表面的菌种最好，用玉米粉调配的培养液最利于繁殖，在24℃的温度下最利于大量生产。这三个条件都不难办到，大规模生产青霉素所面临的问题得到了解决。美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产，青霉素就此成为一种价格便宜的特效抗菌药物。

    1942年8月27日，英国《伦敦时报》首次对青霉素作了报道：“特异青霉菌是具有很强的抗菌能力的菌种，最新研制出来的这种药物叫做青霉素，是一种无明显毒副作用、能够治愈多种细菌感染的药物。”

    青霉素这种新的药物对控制伤口感染非常有效，正是这种有神奇疗效的抗生素，使在第二次世界大战期间成千上万受死亡威胁的生命得以幸存，青霉素就此成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素，成为现代药学中最大的成就之一。

    1945年以后，青霉素在临床上的应用遍及了全世界，被广泛用于杀灭病菌、消除炎症感染，拯救了无数人的生命，对人类的健康作出了巨大的贡献。

    作为一种高效、低毒、疗效神奇、临床应用广泛的重要抗生素，青霉素的发现和研制成功使人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物，大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，结束了感染性疾病几乎无法治疗的时代，从此出现了寻找抗菌新药的高潮，带动了抗生素家族的发展，开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。

    弗莱明发现了青霉素，这使他在全世界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及其他140多项荣誉。1943年他成为英国皇家学会院士，1944年被赐于爵士。因为“发现青霉素及其临床效用”，弗莱明与弗洛里、钱恩共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

    弗莱明是一个十分谦虚的人，在讲到青霉素的发现时，他总是将功劳归功于牛津科研小组所作的研究，归功于弗洛里、钱恩和他的同事们的艰苦工作。

    1955年3月11日，弗莱明因心脏病发作与世长逝，享年74岁。

尼日尔（2018）：1945年诺贝尔生理学或医学奖获得者弗莱明、弗洛里、钱恩

14 生命传奇

    弗莱明从一个穷苦农民的儿子成长为卓有学识的细菌学家，在圣玛丽医学院从事细菌学研究几乎就是他事业的全部。他发现的青霉素作为人类使用的第一种抗生素，拉开了抗生素与病菌进行深深不息的较量的序幕。

    在这之前，人类一直在细菌感染面前束手无策，坐以待毙，人们由此经受了一次次的巨大打击，病菌感染也成了人们心中的一个恐怖意像。对于这种残害人类的病魔，西方医学进行了一次次反省，科学家们执着地向病魔发起了一次次冲锋。

    人类是幸运的，因为在人与自然的一次次博弈中，大自然终究无法躲避科学家的慧眼。就在这样的关键时刻，弗莱明发现了青霉素，它彻底改变了我们的医疗方法，奇迹般地扭转了人类健康与文明的危机，开创了人类抗击病魔的一个新纪元。

    弗莱明是一个脚踏实地、实事求是的人，有着农民的纯朴，生活简朴，为人低调而谦虚。他因发现青霉素而名盛一时，但他仍然每日勤奋工作，不懈探索，期望能够为医学科学做更多的贡献。

    弗莱明一生勤奋，在科研过程中发表了一百多篇论文，其中不少是综述性论文，也有一些传记性的纪念文，而他最好的论文是被邀请演讲的讲稿。无论在何种重要场合的演讲中，他都将青霉素的诞生归功于牛津小组所作的研究，而从来不提自己的贡献。

    而今，我们在回顾弗莱明一生的时候，特别感动于他对科学的挚爱、对科研的投入和对工作的认真负责态度。他那观察入微、仔细求证的科学精神，是他能成为一位伟大科学家的重要因素。当初，有谁会想到在一间又小又破旧的实验室里，会诞生人类医学史上的生命传奇呢？

    弗莱明用他发现青霉素的人生传奇，给了我们有关人生的无限启发！

匈牙利（1981）：英国细菌学家弗莱明

作者：王平，南京医科大学医学史研究中心客座教授，中华医学集邮研究会副会长。