来源：《检验医学》杂志 2020,35(11): 1108-1111作者：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院检验科 张时民
人体中许多代谢物和水分通过尿液排出，有形成分和溶质均可作为废物从尿液排出体外，有时这些物质会凝结，形成某种特定结构晶体，称为尿结晶。形成结晶的因素很多，例如当溶质浓度增加或尿pH值增加时，可形成晶体。尿液中出现结晶有时是生理性的，但有时也能反映机体出现的问题，例如严重腹痛、发烧、脱水、黄疸、尿中带血、疲劳等。当出现尿结晶时可通过饮食、饮水、改变生活方式等来进行调节，如果比较严重可进行医疗干预。
尿液有形成分检验包括尿结晶种类及形态检验，常分为生理性结晶、病理性结晶以及药物结晶，这些结晶的出现与尿pH值有关[1]，其常见成分及划分见表1。临床上对尿生理性结晶可能会不关注、不报告，实际上生理性结晶有时也有诊断价值。除常见结晶外，还有一些少见但并不罕见的药物结晶，或许因认识不足导致漏检，需引起注意。本研究列举了相关案例，希望能为检验工作提供参考。患者，女，2岁，5 d前无明显诱因出现持续性腹痛伴恶心， 进食后呕吐10余次， 呕吐后腹痛缓解；伴发热，大便4d未排。于当地医院就诊，彩色B超提示腹腔淋巴结肿大，考虑胃肠炎，予以头孢类抗菌药物静滴， 腹痛未见缓解， 为进一步诊治至中国医科大学附属盛就医。实验室检查：白细胞计数14.93× 109/L， C反应蛋白11.00 mg/L，总胆红素28.2 μ mol/L，结合胆红素16.2 μ mol/L， 非结合胆红素12.0 μ mol/L， 血淀粉酶192 U/L，脂肪酶267.9 U/L。尿常规检查：隐血阴性，蛋白质弱阳性，葡萄糖正常，酮体3+， 亚硝酸盐阴性， 白细胞酯酶阴性， 胆红素1+， 尿胆原1+， pH值6.5， 比重1.030， 除尿结晶（104.70个/μ L）明显增高外， 其余有形成分均正常。其他检验结果未见明显异常。彩色B超提示胆总管囊肿，盆腔少量积液。经检查后以“ 胆总管囊肿”收治入院， 准备择期手术。因尿结晶增多，镜检发现3种不同形态结晶，非常罕见。除草酸钙结晶外，还见到尿酸铵结晶，通过化学溶解试验鉴定发现，个体较大的结晶为磷酸氨镁结晶（图1）。一般认为尿酸铵结晶、磷酸氨镁结晶只在碱性尿中出现，但该例在pH6.5尿中被检出，这是一个偏中性的pH值，说明以上3种结晶都可在近中性（pH6.5~7.0）尿中出现。图1 同一视野下3种结晶（× 400）注：a为尿酸铵结晶, b为草酸钙结晶, c为磷酸氨镁结晶患者，男，21岁，曾有多次严重肾结石发作史， 曾于2016年和2017年2次在中国医科大学附属盛行输尿管软镜碎石取石术， 结石成分经鉴定为少见胱氨酸结石。此次发病无明显诱因，腰疼3 d，有间断性血尿，超声检查结果提示左侧输尿管上段结石、双肾结石合并左肾积水，为进一步确诊收治入院。尿常规检查：pH7.5，红细胞计数23.1个/μ L，其余结果正常。尿沉渣检查：发现无色6边形薄片样结晶，边缘清晰、折光性强，有的结晶单独存在，有的结晶堆叠在一起，有大有小（图2），从形态上判断可确定为典型的6边形胱氨酸结晶。图2 胱氨酸结晶（× 400）注：（a）堆叠呈大片状的结晶；（b）单片及较小的结晶亮氨酸结晶是一种病理性结晶，本例为胆石症伴急性胆囊炎患者尿液中出现亮氨酸结晶，也是非常罕见的病例。患者，女，57岁，入院前5 h进食后出现上腹阵发性钝痛，向右肩背部呈放射痛，无恶心、呕吐，既往有胆囊结石病史，曾自行口服胃药及治疗胆囊结石等药物，为进一步诊治于梅河口市医院就诊，门诊以“ 胆囊结石伴急性胆囊炎” 收入院。患者否认肝炎病史及其密切接触史。查体：上腹部及右上腹压痛阳性，右上腹显著，局部腹肌紧张，无反跳痛，Murphy征阳性。实验室检查：总胆红素29.3 μ mol/L， 直接胆红素21.6 μ mol/L， 丙氨酸氨基转移酶227 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶489 U/L，γ -谷氨酰基转移酶731 U/L；乙型肝炎病毒血清标志物及肿瘤标志物检测未见异常。尿常规检查：外观微黄色，pH6.0，隐血弱阳性，蛋白质阴性，胆红素阴性，白细胞阴性，尿胆原阴性，尿沉渣镜检可见大量草酸钙结晶以及带有同心圆、放射状条纹圆形晶体，经化学溶解实验和硫酸铜染色证明为罕见亮氨酸结晶（图3）。图3 亮氨酸结晶（× 400）注：（a） 不对称同心圆形; （b ）圆形聚集状态; （c ）同心圆结构; （d） 同心圆且有放射状条纹; （e） 硫酸铜染色阳性, 有同心圆和放射状条纹尿中草酸钙结晶通常被认为是一种生理性结晶，无诊断价值。但是在一种少见草酸盐肾病的确诊中是有意义的，特别是出现草酸钙结晶管型时更具诊断价值。患者，男，81岁，3个月内血清肌酐显著增加，有糖尿病史，但控制良好，否认有任何泌尿系统症状、血尿、腹痛或肾结石病及体质量减轻、不适、发烧或其他体质症状，没有肾脏病史。实验室检查：初诊时尿蛋白、红细胞、白细胞均阴性，尿蛋白定量258 mg/24 h，血清蛋白电泳正常，但有贫血及低水平尿轻链（IgM κ 轻链）。首次就诊后几周内出现症状加重的肾损伤表现，恶心、呕吐，血清肌酐高达598 μ mol/L。进行尿沉渣镜检时发现含草酸钙结晶管型（图4）。住院后复查：血清肌酐554 μ mol/L，尿素42.8 mmol/L，血红蛋白73 g/L，血小板计数83× 109/L。超声检查显示肾脏大小正常，无阻塞或结石，前列腺轻度增大，肾损伤原因仍不确定。复查尿液依然发现有粗颗粒管型和典型草酸钙结晶管型。肾脏组织活检显示肾小管内草酸含量增多，因此确诊为急性肾小管损伤、轻度肾小球改变与糖尿病和高血压肾病一致、轻度间质纤维化和肾小管萎缩。病例1中出现的3种结晶虽都属于生理性结晶，常认为没有诊断价值，但本病例为幼儿，每日尿量少，肾小管浓缩、稀释功能较差，肾脏不能有效地排出过多水分和溶质，肾小管吸收功能差，因此，尿中出现3种体积较大结晶对患儿泌尿系统损伤理论上要比成人大。儿童尿石症发病率逐年增高可能与儿童泌尿系统生理及代谢特殊性、发生尿路感染和尿路畸形等因素有关。通过分析本例结晶形态，对尿液中多次出现大量、多种类且个体巨大结晶患者，哪怕是生理性结晶也应予以重视，在检验报告中应有所描述，提示临床。建议定期监测尿有形成分，必要时与临床沟通，通过药物干预或利尿等措施调整尿pH值，阻断形成结石的条件，以预防和减少尿液结晶的产生。病例2尿液中出现大量胱氨酸即可判定为胱氨酸尿症。胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，是一种肾小管遗传性缺陷，由于肾小管重吸收胱氨酸能力弱，尿中胱氨酸含量增加，并常伴胱氨酸结石形成。其特征是胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸在近端肾小管和胃肠道上皮细胞中转运受损，在涉及到的4种氨基酸中，唯一对临床有影响的是胱氨酸。尿胱氨酸结晶仅出现在胱氨酸尿症患者中，因此也有一定诊断价值。尿中胱氨酸水平升高及过饱和是形成结石的主要原因，在尿路结石症中，1%~3%的病例为胱氨酸结石。胱氨酸形成结石后不易经药物化解，质地较硬，且经常复发，男性复发率高于女性。该男性患者曾多次发生严重肾结石，并伴肾绞痛，间歇血尿，胱氨酸结晶的发现为临床诊断提供了有力证据。对胱氨酸引起的尿石症患者，症状显著时应持续碎石，同时需进行抗结石治疗，多饮水，适当运动，并定期行超声检查，同时配合尿有形成分检查。亮氨酸是蛋白质分解产物，呈淡黄色、褐色小球形或油滴状，有同心圆或密集辐射状条纹，也有淡黄色或褐色小球形或油滴状，折光性强，是一种病理性结晶，出现后多提示预后不良，与严重肝病有关，见于急性肝坏死、组织大量坏死性疾病、急性磷中毒、糖尿病昏迷、白血病、代谢紊乱性疾病。亮氨酸结晶与酪氨酸结晶常可同时出现，但病例3无此表现。此胆囊结石伴急性胆囊炎患者在辅助检查中出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶大幅度升高，提示可能存在肝损伤，虽尿中胆红素未升高，但亮氨酸结晶的出现是该病的表现之一，因此发现这种结晶应及时与临床沟通，防止肝损伤加重。病例4为尿液中反复发现草酸钙结晶管型，而草酸钙多来源于食物和药物，患者饮食习惯也印证了医师的判断，患者日常饮食包括小麦胚芽、杏仁奶、番茄酱、榛子、核桃、开心果、杏仁等，每天服用500 mg维生素C。维生素C一般建议成人每日摄取量为50~100 mg，患者食物中已含有较多维生素C，属于摄入量过多，这也是导致尿中出现草酸钙结晶的原因。长期大量服用维生素C会导致尿中草酸盐、尿酸盐和半胱氨酸等水平升高，尿pH值下降，引发高草酸盐尿症、草酸盐沉积症、尿酸盐性肾结石等。（1）泌尿道结石及血尿，草酸与尿中钙盐形成草酸钙结晶，小结晶形成可导致血尿，大结晶形成可导致泌尿道结石；（2）肾脏钙化，肾脏皮质及髓质细胞对草酸盐吸收明显改变，髓质细胞草酸盐蓄积随着时间延长而加重，肾髓质草酸盐蓄积可导致髓质草酸钙结晶形成，最终形成肾脏钙化；（3）慢性肾功能衰竭，肾髓质钙化可导致髓质缺氧性损伤，由于髓质主要部分为肾小管，肾小管缺氧直接影响小管形态和功能，最后导致慢性肾功能衰竭。患者最终被诊断为急性肾损伤和急性肾小管坏死，原因是饮食中草酸过量导致继发草酸盐肾病，建议患者改用低草酸盐饮食，多流质饮食，停用维生素C，并服用醋酸钙（可在肠道内与草酸结合），以减少体内草酸含量。该患者经过一段时间饮食调整后，血清肌酐水平缓慢下降，电解质正常，复查尿液无明显异常，无管型或草酸盐结晶[2]。以往我们了解的药物结晶多限于各种磺胺类药物结晶，其形态特点独特，易于辨认。目前因药物剂型改进，溶解度提升，已较少出现结晶现象。但其他抗细菌和抗病毒药物也会出现结晶，这一点不一定会被人们了解和认识，目前青霉素类药物结晶最常见，包括天然青霉素（青霉素G等）、耐酶青霉素（苯脞青霉素等）、广谱青霉素[氨苄青霉素、悛苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林）等]， 而氨苄青霉素、羟氨苄青霉素（阿莫西林）最易导致尿液结晶。2019年，我国发现3例这种药物结晶案例[3]，均属于使用药物不当导致，但因其形态不详，许多检验工作人员不能正确识别， 因此在《实用尿液有形成分分析技术》[4]中介绍了该类药物结晶。我们在临床工作中也发现过2例这类药物结晶，见图5和图6。青霉素类药物结晶特点：一般无色，聚集成堆后可呈暗色；单体多呈细长、薄棱柱状或针状、长短不一，粗细不同，两端尖锐或平整；单体可随机分布，也可交叉重叠或聚集成束，低温环境下易形成较大聚集体或成扫帚样排列；折光性强，在偏振光显微镜下可呈明显双折射现象；易见于酸性尿，特别是体内水摄入量不足时，易形成结晶并通过尿排泄。青霉素类药物结晶因形态与酪氨酸近似，应注意鉴别，特别是要结合药物治疗情况进行判别。此类结晶一般伴随青霉素类药物抗菌治疗而出现，当药物过量使用时可导致急性肾功能衰竭、血尿、尿路结石， 这种情况在儿童中高发，或许与儿童用药量不规范或排泄能力差有关。尿液中药物结晶检查在临床中起重要作用，可提示药物用量、排泄、血尿、结石以及肾功能损伤问题。遇到尿液药物结晶时应注意：不明针状结晶时应考虑用药因素，应及时询问临床医师或患者是否服用过某种药物，包括剂型和用量；检查患者肾功能；核对用药剂量是否符合要求， 静脉给药时滴注速度是否过快; 嘱患者大量饮水，必要时减少或停用药物， 防止出现急性肾功能损伤和衰竭; 监控患者尿液分析结果，应特别关注尿沉渣中是否出现结晶。总之，尿液检查应配合显微镜检查并制订相应复检规则，发现尿液中结晶增加时，无论是生理性还是病理性结晶， 均应报告， 特别是伴血细胞出现时， 注意发现和报告结晶管型。报告各类结晶可定量报告，也可采用少量、中量、大量方式进行描述， 或采用加号格式，如1~4个/高倍镜视野定义为1+、5~9个/高倍镜视野定义为2+、> 10个/高倍镜视野定义为3+、满视野为4+[5]。自动化或智能化尿液有形成分分析仪目前还不能准确报告结晶类别，特别是亚类和形态特殊的少见种类，此时应进行人工复核并确认。尿液结晶不要笼统报告，应划分到具体亚类; 形态难以鉴别的尿液结晶应配合尿pH值、化学溶解实验加以确定；不要漏检药物结晶， 这对临床诊断和治疗监控有重要价值。[1]STRASINGER S K, LORENZO M S D. Urinalysis and body fluids[M]. 5th. Philadelphia: Davis Company, 2008. [本文引用:1][2]CLARK B, BAQDUNER M W, KUNKEL G M. Diet-induced oxalate nephropathy[J]. BMJ Case Rep, 2019, 12(9): e231284. [本文引用:1][3]张时民, 付亮. 尿液中发现阿莫西林药物结晶3例报道及文献复习[J]. 检验医学, 2019, 34(10): 957-959. [本文引用:1][4]张时民. 实用尿液有形成分分析技术[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2020. [本文引用:1][5]丛玉隆. 尿液沉渣检查标准化的建议[J]. 中华检验医学杂志, 2002, 25(4): 249-250. [本文引用:1]来源：检验星空。本图文转载内容，版权归原作者所有，所有内容仅供专业人士交流分享，如有侵权，请联系删除（微信号：fs13718330257）
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