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作者：石疯
沙利度胺在临床上的使用历史曾经是人类药物研发和临床试验规范化过程中非常重要的颠覆性事件。在对它的药理特性和作用机制有了越来越清晰的认识以后，沙利度胺逐渐踏入了风湿性疾病诊疗的舞台，后期在白塞病治疗中扮演了一个非常重要的角色。今天是一年一度的白塞病日，让我们一起来了解一下这个药物在白塞病治疗中的作用。
一
波折的药物历史
沙利度胺最早是在1953年尝试开发抗生素时被发现，鉴于它不错的镇静作用，1957年在欧洲上市主要用于预防妊娠性呕吐，但由于该药物导致的著名的“海豹胎”事件（服用过该药的孕妇生出的畸形婴儿没有臂与腿，或是手和脚连在身体，如同海豹的肢体）被迫下市，也间接推动临床试验规范化以及制药工业不“对称药物”这一现象得到重视。1965年研究发现沙利度胺可以减轻麻风性皮肤结节红斑，使得这个药物从冷宫中重现天日，开始在皮肤病及免疫性疾病中崭露头角。随着研究的不断进展，沙利度胺被发现可以拮抗肿瘤坏死因子α、抗血管新生、抗纤维化等作用，因此逐渐被用于治疗强直性脊柱炎、肺间质纤维化、皮肤性狼疮等。
二
白塞病舞台上崭露头角
白塞病是一个以口腔、生殖器反复溃疡为主要临床表现的慢性复发性疾病，其病理基础特征为血管炎、全身血管均可发生，但以小血管和静脉为主。沙利度胺的抗炎、抗血管生成及免疫调节作用使其可以在白塞病的治疗舞台上扮演关键的角色。早在1980年就有相关治疗的报道。遗憾的是由于白塞病发病率较低，病情异质性强，组织高质量临床研究的难度较大，因此有关沙利度胺治疗白塞病治疗研究一直缺乏高质量循证医学证据，至今也是如此。
在为数不多的研究中，一项发表于1998年的关于沙利度胺在白塞病中随机双盲安慰剂对照试验[1]里，96名患者被随机分配至沙利度胺100 mg/d，300 mg/d及安慰剂三组治疗24周，结果发现沙利度胺对于口腔溃疡的作用在4周，对生殖器溃疡的抑制作用在8周时就已非常明显，而且在8周时对毛囊病变的抑制作用也已经显现，而且使用沙利度胺100 mg/d的32例患者中有2例，接受沙利度胺300 mg/d的31例患者中有5例达到了完全缓解（在治疗过程中持续没有任何口腔和生殖器溃疡），这一效应在治疗期间持续存在，但在停止治疗后迅速减弱。
而在另一项研究[2]中，59名合并溃疡史在1到40年，并且不能被其他疗法控制的白塞病患者，采用沙利度胺200 mg/d，治疗1月内81%的患者溃疡完全消退。20%的有反应的患者不再需要沙利度胺，其余的患者通过较小的剂量(7~200 mg/d)保持改善。
三
官方指南的有条件认可
鉴于许多小规模研究对沙利度胺治疗白塞病效果的肯定，官方指南对于它的治疗角色有了认可。在2008年EULAR白塞病的推荐指南里提到沙利度胺可以用来治疗白塞病肠道病变[3]，我国2011年白塞病指南中提到可以用来治疗皮肤生殖器溃疡及皮肤病变[4]，而到了2018年EULAR指南里也提出了对于黏膜及皮肤受累可以选择性使用沙利度胺[5]。
（各项指南里针对白塞病沙利度胺使用的具体条目）
但是由于缺乏高质量的研究，所有的指南都提醒临床医师在用药过程中必须权衡利弊，同时必须严密监测不良反应。
四
不可掉以轻心的并发症
在沙利度胺的药品说明书对不良反应是这样说的：“本品对胎儿有严重的致畸性，常见的不良反应有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等”。
1.妊娠期妇女绝对禁止使用。这是血淋淋的历史留下的惨烈教训，必须强调沙利度胺对胎儿的严重伤害性。
2.服药一般建议在晚上睡前，避免服药后引发的倦态、嗜睡等反应造成意外事件。
3.一个需要注意的并发症是周围神经炎的发生，其可能有的表现为：（1）四肢远端对称性感觉异常 （疼痛、麻木、过敏、减退）常呈手套、袜套式。（2）运动障碍 肌力减退、肌张力低下、腱反射减弱或消失，晚期有以肢体远端为主的肌肉萎缩。（3）植物神经功能障碍 肢端皮肤发凉、苍白、发绀或出汗障碍，皮肤可粗糙变薄等。在之前那个对照试验中曾有13.5%的患者出现了类似表现，但是这个研究[2]提出了一个检测的办法，采用感觉神经动作电位（SNAP）幅值（来源于正中、桡神经和腓肠神经）较基线波幅值的降低作为指导停药的指标，结果发现下降率低于42%的患者无一例发生神经病变。
4.沙利度胺的个体差异性极大，因此用药的时候建议从小剂量过渡逐步加量，慢慢提高到治疗剂量，尽量避免直接使用最大剂量导致严重不适。
任何药物都是双刃剑，只有全面系统地认识药物，才能在正确把握疾病特点的基础上加以运用，起到事半功倍的效果。
参考文献：
[1]Vedat Hamuryudan. Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behcet Syndrome[J]. Annals of Internal Medicine, 1998, 128(6):443
[2]Gardner-Medwin, J M, Smith, N J, Powell, R J. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet\'s disease: use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy.[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 1994, 53(12):828-832.
[3].G Hatemi, A Silman, D Bang,等. EULAR recommendations for the management of Behçet's disease[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008, 67(12):1656-1662.
[4].中华医学会风湿病学分会. 白塞病诊断和治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(5):345-347.
[5].Hatemi Gulen,Christensen Robin,Bang Dongsik et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome.[J] .Ann. Rheum. Dis., 2018, 77: 808-818.
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