对于胰腺严重受损的糖尿病患者而言，目前他们主要通过皮下注射胰岛素控制血糖水平。但是，由于皮下注射胰岛素会引起局部不适，以及低血糖和高胰岛素血症，所以患者的治疗依从性较差。目前，不管是政府、医生，还是患者，都希望可以通过口服胰岛素控制血糖。口服胰岛素不仅能够解除患者对针头的恐惧，还有可能控制胰岛素对身体的影响。
然而，口服胰岛素的研究从1922年就开始了，这93年来，竟没有一款口服胰岛素制剂能够面市，大部分停留在实验室，稍微光荣一点儿的是死在了临床试验的过程中。这条路是如此凶险，以至于无人生还。但是，科研人员为了几亿人的幸福，仍旧孜孜以求。让我们一起来了解一下，这里面的艰辛与希望。
目前，包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率（药物制剂被机体吸收的速度和吸收程度的一种度量，直接影响到药物的效果）不到1%，研究认为，只有将蛋白质药物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用价值。导致口服胰岛素生物利用率低的主要原因是：容易被降解，且肠道吸收率低。这类似于古代的攻城略地，你首先要保证能从自己的阵地杀到敌方的城墙脚下，一路上不能被砍的缺胳膊少腿，更不能被半路砍死；毫发无伤的到达城墙脚下之后，你还得安全爬过城墙。最可怕的是，胰岛素的攻击力和防御力均为0，它不仅不会还手，而且连躲闪都不会。
如此看来，裸奔肯定是没办法到达目的地的。因此，科学家想方设法给胰岛素添置装备，甚至让它改头换面。
口服胰岛素需要攻破的首个难题，就是避免被降解1、包被胰岛素。比如，葡萄牙科英布拉大学2007年申请的专利（EP20070834914），是将胰岛素包被在凝胶亚微米颗粒内，在小鼠的实验中，该项技术不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解，还可以促进肠细胞对蛋白的吸收，使胰岛素的生物利用率提高到34%。这种包被胰岛素的技术有很多，还有用PH敏感聚合物（WO 2010113176）、蛋白酶抑制剂（US20120071402）、可变表面蛋白（US20140011739）等。
2、在制剂中加入缓冲剂。Farid Bennis在2008年申请的专利（US8309123），使用一种缓冲剂将药剂所处的环境PH值调节至4-8之间。当然，这种发明在体外做做研究还是可以的，如果要真用于人体，会对我们的消化系统造成极大的损伤。
3、修饰胰岛素。糖尿病制药巨头Novo Nordisk在2010年申请了一项修饰胰岛素的专利（WO2009133099）。Novo Nordisk在胰岛素上加了D-B-C-A-E五个氨基酸组成的序列。这个序列就像一顶帽子，戴上去之后，蛋白酶就不认识胰岛素了。当然，后续还得有方法将帽子摘下来，要不然自己人也不认它了。
肠道能不能对口服胰岛素“网开一面”？1、使用纳米颗粒包被胰岛素。由于纳米颗粒直径更小，包被的胰岛素更利于肠道细胞的吸收。口服胰岛素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申请了这种方法的专利（US20100278922）。
2、使用肠道渗透增强剂。这一类方法主要是增强肠道细胞的通透性，是胰岛素更容易进入肠道。Novo Nordisk在2014年获得了使用脂肪酸酰化氨基酸（FA-aa‘s）作为肠道渗透增强剂（US20140056953），促进肠道对胰岛素的吸收。其他的还有Alba Therapeutics Corp公司的zonulin和ZOT受体激动剂（EP1993356）等。
3、使用维生素B12作为胰岛素的载体。Robert Patrick Doyle发现将胰岛素连接到维生素B12上可以提高肠道对胰岛素的吸收效果。Robert Patrick Doyle在2010年将该项技术申请专利（US20110092416）。
看看几种上过临床的口服胰岛素上面介绍的只是最近几年比较有代表性的口服胰岛素专利，如果在Google patent里检索“oral insulin delivery”，会弹出约6000项专利技术。既然有这么多专利作为技术支撑。肯定会有公司在做口服胰岛素。下图就是几款进入临床试验的口服胰岛素，以及它们所属的公司。
以上几款口服胰岛素是笔者在clinicaltrials.gov（包括全球190多个国家的临床研究）能够找到的，有临床研究记录的制剂（可能会有遗漏）。
从它们使用的技术来看，除了Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1采用了肝细胞靶向脂质体技术（2015年初获美国专利局批准，稍后介绍），其他几款口服胰岛素使用的基本都是前面介绍过的技术。
从它们的临床试验结果来看， Capsulin、IN-105、Eligen、NN1954、NN1956都没有继续开展临床试验；ORMD-0801、NN1953、Oshadi oral insulin的临床试验还在继续，但最多到临床II期；唯独Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1获得FDA批准，于今年开展临床III期试验，这也是FDA第一次批准口服胰岛素开展临床III期实验。那么，接下来就简单介绍下Diasome Pharmaceuticals公司，以及它的口服胰岛素HDV-I。
Diasome Pharmaceuticals位于美国俄亥俄州克里兰夫市。主要专注于糖尿病和肥胖症突破性技术的临床研究和商业化。它在细胞受体靶向、胰岛素替代品和肝脏糖代谢有30多年的研究经验。该公司采用的HDV-I技术平台，是利用肝脏靶向脂质体（一种人工生物膜，经搅动后可形成直径25~1000nm的双层脂分子球形脂质体），脂质体内包裹胰岛素，将胰岛素定向输送到肝脏（人体主要储存糖的器官，储存糖占人体的30-50%）。通过促进肝细胞对葡萄糖的吸收，达到降低血糖的目的。
口服胰岛素是我们的幻想吗？葡萄牙科英布拉公立大学的Marlene Lopes统计分析了，过去20年大约1000篇关于口服胰岛素的科研文章（如下图所示）。不难看出，在1000项新发明里面，仅有50项左右能够获得专利授权，仅有20多项能够进入临床试验。
目前科研人员使胰岛素的降解的问题逐步得到解决，但是吸收仍旧是一大难题，尽管有那么些个专利。科英布拉公立大学的Lopes MA研究表明，口服胰岛素的生物利用率远远低于皮下注射胰岛素。而且，目前大部分的专利都是建立在体外试验或者动物试验的基础上，到底能否用于人体，也未可知。
更让人揪心的是，Gezira大学的Elsayed证明，我们摄取的食物对胰岛素的生物利用率有较大影响。如果，这项研究被更多的证实的话，那么之前对口服胰岛素的生物利用率的评估就是偏高的。因为几乎所有临床试验都没有考虑到这一影响因素。
另外，从前面几家公司的临床试验结果来看，大部分药物都是中途停止临床试验。但是这些公司并不公开他们在临床上遇到的问题，导致其他公司重蹈覆辙，这在一定程度上也阻碍了口服胰岛素的研究进展。
总之，折腾了快100年了，还没有一款口服胰岛素能够面市。难怪越来越多的科研人员唱衰口服胰岛素，甚至认为口服胰岛素是科学界的集体幻想。
虽然口服胰岛素可能是“镜中花，水中月”，皮下注射又是一桩痛苦的体验。那么重症糖尿病患者是不是就真没辙了，只能听天由命了呢？当然不是，现在已经有研究人员开始探究根治糖尿病的治疗手段。欲知详情，且听下回分析。
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