白血病-慢性髓系白血病

一、慢性髓系白血病的定义

二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检

三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断

四、慢性髓系白血病的治疗

五、慢性髓系白血病的预后

重点难点

掌握

慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊断；治疗

熟悉

慢性髓系白血病的临床表现、实验室检查

了解

慢性髓系白血病的预后及国内外进展

一、慢性髓系白血病的定义

1)慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。

2)外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因；病程发展缓慢，脾脏多肿大。

3)CML自然病程分为：慢性期（chronic phase，CP）

                                            加速期（accelerated phase，AP）

                                            急变期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）

历史回顾

1)1845年，Bennett描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例，Virchow赋予Leukemia的名字，1872年，Neumann证实其起源于骨髓。

2)100年后，首次在CML中发现染色体异常（费城染色体），开创肿瘤研究新时代。

3)25年后，确认了BCR-ABL融合基因，明确了CML的发病机制。

4)50年代白消安、60年代羟基脲、70年代异基因造血干细胞移植以及干扰素，人类坚实的脚步走在征服CML的道路上。

5)1992年，靶向治疗药物STI571（伊马替尼）问世，开创了肿瘤的靶向治疗时代。

6)CML的研究史堪称肿瘤学的典范。

二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查

1)我国年发病率为（0.39～0.99）/10万。

2)各年龄组均可发病，以中年多见，国内中位发病年龄45~50岁。

3)男性多于女性。

4)起病缓慢，早期常无自觉症状。

5)可因健康检查或因其他疾病就医时才发现。

（一）慢性期（CP）

1)CP一般持续1～4年。

2)乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀感。

3)脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛明显。

4)肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。

5)白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞症。

1.血象 

1)白细胞数明显增高，常超过20×10⁹/L，可达100×10⁹/L以上。

2)血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。

3)血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。

2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 

þ活性减低或呈阴性反应；治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。

3.骨髓象 

1)骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。

2)红细胞相对减少。

3)巨核细胞正常或增多，晚期减少。

4)偶见Gauche样细胞。

4.细胞遗传学及分子生物学检查 

1)95%以上的CML细胞中出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）。

2)BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P₂₁₀，P₂₁₀具有酪氨酸激酶活性。

3)Ph染色体可见于各系细胞中；不足5%的CML BCR-ABL（+）而Ph染色体（-）。

5.血液生化检查 

1)血清及尿中尿酸浓度增高。

2)血清乳酸脱氢酶增高。

（二）加速期（AP）

1)AP可维持几个月到数年。

2)常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物无效。

3)外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加。

4)Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。

（三）急变期（BC）

1)为CML的终末期，临床与急性白血病类似。

2)多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。

3)预后极差，往往在数月内死亡。

4)外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。

三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断

1)不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。

2)Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。

3)不具有Ph染色体和 BCR-ABL 融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。

鉴别诊断

（一）其他原因引起的脾大

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无CML的典型改变。

（二）类白血病反应

1)见于严重感染、恶性肿瘤等；

2)粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多；

3)NAP反应强阳性。

（三）骨髓纤维化 

1)原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与CML混淆。

2)外周血白细胞数多不超过30×10⁹/L；外周血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易见。

3)NAP阳性。

4)Ph染色体及 BCR-ABL 融合基因阴性；JAK2V617F、CALR、MPL 基因突变多阳性。

5)骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。

四、慢性髓系白血病的治疗

（一）高白细胞血症紧急处理

1)羟基脲口服紧急降低白细胞计数。

2)别嘌呤醇降低尿酸水平。

3)充分水化碱化利尿。

4)明确诊断后可用伊马替尼替代羟基脲。

5)对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人，可行治疗性白细胞单采。

（二）分子靶向治疗

þ第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 甲磺酸伊马替尼

（imatinib mesylate，IM）。

þ第二代TKI 尼洛替尼（nilotinib）和达沙替尼（dasatinib）。

þ已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。

þIM的完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（OS）可达84%。

þ随着服药时间延长，达到最佳疗效的病人比例会继续升高。

þIM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化；

þIM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；

þIM需要终生服用，常规治疗剂量400mg/d；

þ治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，以调整方案；

þ可发生血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。

（二）分子靶向治疗

CML CP的治疗反应定义

血液学反应（HR）	完全血液学反应（CHR）	PLT<450< span="">×10^9/L，WBC<10< span="">×10^9/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<0.05< span="">，无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失
细胞遗传学 反应（CyR）	完全CyR（CCyR）	Ph^+细胞=0
	部分CyR（PCyR）	Ph^+细胞1%~35%
	次要CyR（mCyR）	Ph^+细胞＞35%
分子学反应（MR）	完全分子学反应（CMR）	在可扩增ABL1转录水平下无法检测到BCR-ABL1转录本
	主要分子学反应（MMR）	BCR-ABL1^IS≤0.1%（ABL1转录本＞10000）

注：IS ：国际标准化

（二）分子靶向治疗

1)IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析；

2)IM治疗失败或不耐受的病人可以选用第二代TKI，耐药病人也可以进行异基因造血干细胞移植；

3)具有T315I突变的CML病人，宜行异基因造血干细胞移植或参加临床试验；

4)达沙替尼除TKI活性外，还能够阻断Src通路，第二代TKI能够逆转大部分IM耐药，剂量100mg/d；可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良事件；

5)尼洛替尼剂量600mg/d，分两次；可见到肝功能异常、硬膜下血肿和QT间期延长等不良事件。

突变类型	治疗推荐
T315I	异基因造血干细胞移植或临床试验
V299L，T315A，F317L/V/I/C	尼洛替尼优于达沙替尼
Y253H，E255K/V，F359V/C/I	达沙替尼优于尼洛替尼
其他突变	TKI增加剂量

（三）干扰素

1)分子靶向药物出现之前的首选药物；目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。

2)常用剂量300~500万U/（m²·d）每周3~7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用剂量10~20mg/（m² · d），每个月连用10天。

3)CCyR率约13%，有效者10年生存率可达70%，其中50%长期生存。

4)主要副反应包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少；预防性使用对乙酰氨基酚等可减轻流感样症状。

（四）其他药物治疗

1.羟基脲（hydroxyurea，HU）

1)细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。

2)常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20×10⁹/L左右时，剂量减半；降至10×10⁹/L时，改为小剂量（0.5～1g/d）维持治疗。

3)需经常检查血象，以便调节药物剂量。

4)耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。

5)用于高龄、有合并症、TKI和IFN-α均不耐受的病人以及高白细胞淤滞时的处理。

2.其他药物

1)阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）

2)高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）

3)砷剂

4)白消安等

（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

þAllo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。

þAllo-HSCT仅用于移植风险很低且对TKI耐药、不耐受以及进展期的CML病人。

进展期CML的治疗

1)AP和BC统称为CML的进展期。

2)病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变需要重新评估。

3)未使用过TKI治疗的AP病人，可采用加量的TKI使病人回到CP，立即行allo-HSCT。

4)BC病人，明确急变类型后，可以在加量TKI基础上，加联合化疗方案使病人回到CP，立即桥接allo-HSCT。

5)移植的干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍型移植。

6)移植后需辅以TKI以减少复发，可预防性供体淋巴细胞输注增加疗效。

7)进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果。

8)TKI桥接allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS 59%。

9)脐带血和NST移植一般不适用于BC病人，慎用于AP病人。

四、慢性髓系白血病的预后

1)TKI出现前，CML CP病人中位生存期约39~47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。

2)TKI应用以来，生存期显著延长。

3)影响CML预后的因素包括：

Ø病人初诊时的风险评估；

Ø疾病治疗的方式；

Ø病情的演变。

þ干扰素治疗的OS较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。