中国医科大学附属盛
慢性HCV感染是慢性肝病的主要原因，全球患病率为1%~2%。HCV感染与肝损伤及其相关肝外并发症导致的发病率和病死率增加相关。其中，肾脏受累最为常见，包括蛋白尿、不同类型的肾小球肾炎、冷球蛋白血症（MC）和慢性肾脏病（CKD）。目前普遍认为HCV感染易发生CKD，且能够增加非透析CKD患者终末期肾病（ESRD）风险和病死率、血液透析患者病死率以及肾移植受者的移植肾损伤，进而导致肾病患者的预后进一步恶化。
直接抗病毒药物（DAA）治疗可以获得较既往联合或不联合利巴韦林的干扰素治疗方案更高的持续病毒学应答率。从肾脏的角度来看，DAA具有双重优势：改善既定CKD患者的预后，并可以有效预防新发CKD。
对合并HCV感染的CKD患者的管理需要多学科协作，因此意大利肝病学会、意大利传染病和热带病学会、意大利内科学会和意大利肾脏病学会成立联合委员会编写本专家共识。该文件并非正式指南，旨在作为制订合并HCV感染的肾病患者治疗决策的参考，指导相关临床管理。
1 CKD的流行病学：分期和流行
声明 ：肾脏病的病因、预估肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿是用于CKD分期的3个指标。根据GFR和蛋白尿持续＞3个月的改变，一般人群和HCV感染患者可以采用相同的CKD分期。
CKD分期基于3个指标：肾脏病的病因（肾小球、血管、肾小管间质、囊性或先天性）、肾功能异常和肾损伤的存在。肾功能异常（通过eGFR评估）和（或）肾损伤（通过蛋白尿、尿沉渣异常、肾活组织检查证实肾组织学改变、肾脏影像学检查证实肾脏结构损伤和肾移植史等）必须持续至少3~6个月才能定义CKD。根据eGFR将肾功能分为6期，根据蛋白尿分为正常（A1）、中度（A2）和重度（A3）。蛋白尿是肾损伤最重要的标志物，也是CKD进展最有力的危险因素，可以通过24 h尿或晨尿中Alb/肌酐（Cr）比率（ACR）进行评估。
声明：意大利普通人群中CKD的患病率约为7％。
据统计，意大利共有2 180 542例成年（年龄35~79岁）CKD患者（49.3%为男性），其中大多数处于疾病早期（60.4%），且年龄较大（69.8%）。
声明：CKD人群的病死率、心血管疾病风险、进展至晚期CKD风险和住院治疗风险均增加。
由于代谢和激素功能障碍以及水电解质异常，CKD人群面临高发病率和病死率的风险。CKD相关并发症（如高血压、贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、氧化应激和营养不良等）增加其肾脏病和心血管疾病风险。CKD与住院风险之间存在密切关联，其中心脏病、高血压和感染是患者住院治疗的最常见原因，而CKD进展和急性肾衰竭是最常见的继发原因。
声明：HCV感染患者更易发生急性肾损伤（AKI）。
AKI的严重程度可以根据肌酐（Cr）水平和尿量分为3个等级。AKI 1级：Cr水平较基线值升高50%~100%，或者与少尿相关的Cr绝对值增加≥0.3 mg/dl（利尿后12 h尿量＜0.5 L）；AKI 2级：Cr较基线水平升高2~3倍，少尿持续＞12 h；AKI 3级：Cr较基线水平升高3倍，或≥4.0 mg/dl，或开始肾脏替代治疗和无尿超过12 h。AKI的风险不仅随着eGFR下降而逐渐增加，也随着蛋白尿的增多而增加。
HCV感染患者更易发生以肾功能受累或急性肾小管坏死为主的AKI。发生AKI的患者不仅更易发展为CKD或接受透析，且死亡风险增加了2倍，可能是由于AKI发作引起肾纤维化或肾小管间质损伤持续存在，进而促进肾损伤的慢性化。
声明：将CKD患者转诊至肾病科的时机应基于eGFR、蛋白尿和并发症情况。
当患者eGFR＜30 ml-1·min-1·1.73 m-2或严重蛋白尿（A3类）时，推荐转诊至肾病科。存在以下CKD并发症应早期转诊：快速eGFR下降（＞5 ml-1·min-1·年-1或GFR分期无变化，但至少降低25%）、血尿、顽固性高血压（应用包括利尿剂在内≥3种药物，但血压仍高于目标值）、严重贫血（Hb＜ 11 g/dl）、电解质紊乱、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进和遗传性肾病。
2 HCV感染和肾小球损伤：病原学-实验室检查和组织病理学方面
声明：应对所有肾小球疾病患者（尤其是冷球蛋白性肾炎患者）行HCV感染筛查。
HCV感染与大范围肾小球疾病及其临床后遗症有关。最常见的是继发于Ⅱ型混合型MC的冷球蛋白性肾小球肾炎（冷球蛋白性肾病），其组织学特征为Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。
声明：致病机制可能与病毒感染间接或直接相关，应考虑到引起病毒迅速复制，进而增加病毒血症的措施带来的风险。
HCV相关性肾病的发病机制尚未完全阐明，可能与肾脏感染直接相关或由宿主的免疫反应介导。肾损伤的直接机制可能是由于细胞的活动性感染和（或）仅通过病毒与细胞表面受体的附着，引起直接的细胞病变效应，导致内皮细胞、系膜细胞炎症和足细胞损伤。肾损伤的间接机制主要是继发于宿主免疫反应，表现为循环免疫复合物的产生和沉积的影响。
声明：检测血清冷球蛋白、补体和类风湿因子（RF）水平有利于正确的诊断，即使在没有MC性血管炎症状的患者中也是如此。
在冷球蛋白性肾病中，肾活组织检查通常显示Ⅰ型MPGN的特征，并且其主要与Ⅱ型MC相关。冷球蛋白肾病的特征在于肾小球基底膜（GBM）的复制，系膜细胞（特别是单核细胞）插入GBM，白细胞渗出伴系膜增生，腔内透明假血栓（对应于冷球蛋白沉淀）和罕见的毛细血管外增殖。
声明：HCV阳性患者肾移植后，最常见的HCV相关性肾病是MPGN ［通常与MC、低补体血症和（或）RF相关］。
HCV相关性肾小球病是肾移植后最常报告的HCV相关不良事件之一，而MPGN被认为是最常见的肾小球病（5%~54%）。HCV感染患者肾移植后发生的肾脏疾病还包括膜性肾病、微小病变、肾血栓性微血管病、局灶性节段性肾小球硬化、急性和移植性肾小球病。
3 HCV感染和肾脏风险：慢性肾病的获得和进展
声明：所有诊断CKD的患者均应接受HCV感染筛查。
CKD患者（特别是接受常规血液透析的患者）的丙型肝炎患病率和发病率高于肾功能正常患者。一些观察性研究表明，HCV促进一般人群中CKD的发生或发展。因此，无论是否存在肾病的常规危险因素，HCV感染患者应被视为CKD的高风险人群。
声明：应用酶免疫测定法行HCV感染筛查，并行核酸检测。非透析CKD患者应在门诊转诊时进行筛查。
通过第4代酶免疫测定检测抗-HCV是最常用的HCV感染筛查方法，较其他检测能够更早地检测出抗-HCV。部分透析患者可能检测出抗-HCV阴性，但检测血清中病毒颗粒（HCV RNA）持续阳性。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）HCV工作组建议所有CKD患者检测HCV。本共识建议在血液透析患者中通过免疫测定进行初步检测，如果阳性，必须行核酸检测。
声明：所有诊断HCV感染的患者均应检测尿液和eGFR筛查肾脏疾病。如果CKD初筛为阴性，则可检测到HCV RNA的HCV感染患者应定期（2次/年）筛查CKD。
CKD和HCV感染以不同的方式相互关联。HCV感染和CKD在发达国家的普通人群中普遍存在，常规血液透析的患者具有感染HCV的风险，并且HCV感染可引起某些类型的肾病。
部分队列研究证实，抗-HCV血清学阳性与CKD进展之间存在显著相关性，抗-HCV血清学阳性与HIV感染患者中低eGFR风险增加相关。在接受抗HCV治疗的HCV肝移植受者中，持续病毒学应答可使HCV感染的肝移植患者的轻度CKD在移植前发生eGFR改善。一项台湾的研究显示，抗病毒治疗与ESRD风险降低相关。
声明：合并HCV感染的CKD患者应随时间连续监测eGFR和蛋白尿，以评估CKD的进展。
除了冷球蛋白性MPGN之外，HCV感染者可能存在与失代偿性肝硬化、应用注射药物以及伴随HIV或HBV共感染相关的肾损伤风险。最近的证据表明，HCV促进包括肾在内的各种组织和器官中动脉粥样硬化的发展。这些发现均支持密切监测肾损伤（主要通过eGFR和蛋白尿）随时间的变化，以便发现早期和快速进展的肾病患者。
4 慢性肾病患者的肝病分期
声明：只有在临床需要时才应考虑行肝活组织检查。在特定情况下应考虑经颈静脉入路（代替经皮经胸途径）。
虽然肝活组织检查在诊断肝纤维化方面广泛开展并且公认，但肝活组织检查是一种具有相关并发症的侵入性技术。最常见检查类型是经皮肝活组织检查，然而经静脉肝活组织检查（经颈静脉或经股动脉途径）是一种替代技术，通常在存在腹水、严重凝血功能障碍或PLT减少禁忌经皮穿刺的情况下使用。当需要额外的诊断数据（即门静脉高压症的诊断）时，也采用经颈静脉肝活组织检查。CKD患者，特别是ESRD患者，经常出现明显的凝血障碍和出血性并发症，给接受侵入性手术的患者带来额外风险。由于与尿毒症相关的PLT功能障碍，即使INR和PLT水平正常，经皮肝活组织检查也不完全安全。
声明：瞬时弹性成像、APRI评分和FIB-4评分作为非侵入性纤维化分期评估已经在ESRD的患者中得到验证。在肾病患者中，FibroTest不是纤维化分期的准确预测因子。
通过简单和广泛可用的血液检查（如APRI或FIB-4评分）能够可靠的预测在ESRD中HCV感染者的肝纤维化分期。瞬时弹性成像在评估肝纤维化的严重程度方面优于APRI，并且可以显著降低合并慢性丙型肝炎的血液透析患者行肝活组织检查的必要。FibroTest和Actitest似乎不是合并HCV感染的血液透析患者可靠的非侵入性标记物。
声明：肝弹性硬度＞9.2 KPa和（或）APRI＞0.8和（或）FIB-4＞3.25的患者每半年应进行1次HCC超声筛查和肝功能监测。对于门静脉高压唯一症状为腹水的晚期肾病患者，应通过测量肝静脉压梯度来评估其肝病预后。
在横断面研究中，肝硬度值、APRI评分和FIB-4评分在ESRD患者中诊断肝硬化的最佳临界值分别为9.2 kPa、0.8和3.25。因此，对于瞬时弹性成像和（或）APRI或FIB-4评分等于或低于最佳临界值的患者，必须行HCC和肝功能失代偿的筛查。ESRD患者的腹水发生可能与肝外原因有关，在晚期肾病患者罹患肝病的早期阶段即可能发生，因此，对于肝功能失代偿唯一标志为腹水的患者，应通过肝静脉压梯度评估更好地评估预后。
5 避免HCV在血液透析中心的传播
声明：感染控制操作应包括标准预防措施和其他患者护理步骤，以防止血液（或被血液污染的液体）直接或通过受污染的设备或表面在患者间传播。透析中心的感染控制操作应按照一定的标准进行定期审查。
维持性透析患者的HCV感染率仍高于普通人群。医院传播是目前血液透析患者产生HCV抗体最有可能的来源。同一透析单元内治疗的患者之间的HCV传播，往往是因为该单元未遵循感染控制流程造成设备和其他物品（包括手套）的交叉污染，而通过透析机的内部途径传播仅在一小部分情况下出现。其他可能的传播途径来自于患者之间的直接接触、接受了已感染的供血者的血液、在透析中心外使用了被传染源或新发感染者污染过的器械进行侵入性操作以及来自于发展中国家假日期间的透析。
所有医院都应采取标准预防措施，包括在需要时使用手套、罩衣或口罩，以减少血液传播和其他病原体从公认和未被确认的来源传播的风险。
声明：不推荐对HCV感染的血液透析患者进行隔离。
由于缺乏可靠的随机对照试验，隔离对于控制血液透析中心HCV扩散的益处和隔离手段尚不清楚。不建议隔离感染HCV的透析患者以防止HCV在透析单元内的传播。然而，在透析室，如果加强和审核旨在防止血液传播病原体（包括HCV）的感染控制操作后仍有HCV院内传播时，应考虑对感染HCV的透析患者实行本地隔离措施。在任何情况下，隔离不建议作为实施和遵守透析单元感染控制的替代方法。
声明：不推荐对HCV感染的血液透析患者使用专用透析机。
关于抗HCV阳性患者在血液透析或腹膜透析过程中污染超滤液或透析液的数据存在争议。大部分报告排除了透析机内部污染引起HCV传播的可能性，而血液透析机的外部污染被认为是血液透析过程中HCV传播的一种重要方式，在许多暴发报告中，经常发现机器外部和其他表面消毒不彻底。
声明：慢性血液透析患者应在首次进入或再次转入透析中心时接受抗-HCV筛查。易感血液透析患者应每年检测2次抗-HCV。在出现肝病的体征或症状（如肝酶升高）和（或）在同一透析中心发生新发HCV感染的情况下，应进行筛查。
本共识建议每年2次对未感染HCV（抗-HCV阴性）的血液透析患者进行重复筛查，以发现新的HCV感染。有危险性行为的血液透析患者应更频繁地进行筛查。此外，抗-HCV阳性/HCV RNA阴性患者（已治愈的HCV感染患者）需要定期筛查（2次/年），一旦暴露仍有再次感染的风险。新发感染可能代表透析中心内HCV的传播。当血液透析单元发现新的HCV感染时，透析单元内所有核酸检测（nucleic acid testing，NAT）阴性患者都应接受HCV感染检测，并增加随后的HCV检测频率。HCV检测应采用NAT。CDC建议对所有维持性血液透析患者在入院时行ALT水平筛查，并对易感患者每月进行1次ALT检测。由于维持性透析患者的HCV感染过程无症状，因此应经常通过ALT水平来确定获得性感染患者可能的暴露时间。
6 CKD患者中HCV感染的治疗
声明：联合应用不同种类的、作用于HCV复制周期不同位点的DAA，以获得持续病毒学应答。
HCV的治疗基于DAA，即针对病毒复制周期的药物。这些药物主要针对HCV复制的关键步骤：NS3蛋白酶催化的多蛋白分裂（蛋白酶抑制剂），HCV RNA链的合成（NS5B聚合酶抑制剂，包括核苷类似物和非核苷类似物）以及复制复合物的稳定和病毒释放（NS5A抑制剂）。
声明：CKD的存在影响DAA的药代动力学。
索磷布韦（sofosbuvir）:大约80%的索磷布韦从肾脏排出，15%从粪便中排出。目前，对于严重肾损伤（eGFR＜30 ml-1·min-1·1.73 m-2）或ESRD患者（gs-331007的积蓄量高达20倍），不推荐任何剂量的应用。
维帕他韦（velpatasvir）:维帕他韦原型药物经胆汁排泄是其消除的主要途径。相对于肾功能正常的患者，对于HCV阴性合并严重肾损伤患者（eGFR＜30 ml-1·min-1·1.73 m-2），维帕他韦受试者工作特性曲线下面积升高50%，但被认为无临床相关意义。
利托那韦（ritonavir）/帕立瑞韦（paritaprevir）/奥比他韦（ombitasvir）±达塞布韦（dasabuvir）:帕立瑞韦、奥比他韦主要经粪便排出。达塞布韦在肝脏中代谢，其主要代谢物主要通过胆汁排泄和排便清除，肾清除最少。严重肾损伤患者（Cr清除率为15~29 ml/min），帕立瑞韦的受试者工作特性曲线下面积升高45%，利托那韦升高114%，达塞布韦升高50%。目前，轻、中、重度肾损伤患者无需调整剂量。
格拉瑞韦（grazoprevir）/艾尔巴韦（elbasvir）:格拉瑞韦和艾尔巴韦排除的主要途径是胆汁和粪便，尿中回收率少于1%。轻度、中度及重度肾损伤患者（包括血液透析或腹膜透析患者）无需调整剂量。
格卡瑞韦（glecaprevir）/哌仑他韦（pibrentasvir）:在进行透析或不透析的HCV感染者中，格卡瑞韦/哌仑他韦暴露量的变化无显著临床意义。对于有任何程度肾损伤的患者，包括透析患者，无需调整格卡瑞韦/哌仑他韦的剂量。
声明：对于CKD 4~5期或进行血液透析的HCV患者，应尽可能采用无索磷布韦的方案。
对于肾功能严重下降的CKD 4期患者（eGFR 15~29 ml-1·min-1·1.73 m-2）和CKD 5期患者（eGFR＜15 ml-1·min-1·1.73 m-2或透析组），尚缺乏以索磷布韦为基础的方案的临床试验，尚未确定晚期肾病或ESRD患者应用索磷布韦的治疗剂量。因此，CKD 4~5期的丙型肝炎患者应该选择无索磷布韦的方案。CKD患者在应用帕立瑞韦/奥比他韦/达塞布韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦或格卡瑞韦/哌仑他韦时不需要剂量调整。
声明：在合并CDK的HCV感染者中，一般不推荐应用利巴韦林。
由于肾损伤患者血液中利巴韦林的累积，导致贫血和治疗相关副作用的发生率增加，因此宜采用无利巴韦林治疗方案。此外，血液透析清除利巴韦林的效果较差。如果必须应用利巴韦林，则建议在血液透析后，按照200 mg/次，1次/d或1次/2 d或3次/周，并应该促进患者的造血功能。
声明：在某些情况下，以索磷布韦为基础的方案和利巴韦林是可以考虑的，但必须仔细权衡利弊。
如果治疗很紧急，且没有无索磷布韦的方案可供选择，则应仔细权衡以索磷布韦为基础的方案的风险和收益。同时需要密切监测，如果肾损伤恶化，如肾功能突然受损或蛋白尿出现/加重，治疗应立即中断。
7 HCV与肾移植
声明：肾移植受者HCV感染率较高。肾移植是合并HCV感染的ESRD患者较好的治疗方法。HCV感染的肾移植受者的临床结局较未感染者差。
肾移植受者HCV感染率很高，其HCV阳性率预计达6.8%。肾移植是合并HCV感染的ESRD患者较好的治疗方法。一项Meta分析显示，与等待移植的患者相比，接受肾移植的HCV感染患者的存活率更高。一般HCV患者的移植后结局较未感染的肾移植受者差，主要原因是心血管疾病发病率升高、移植后糖尿病和传染病的发病率增加，以及肝脏疾病的进展，包括肝硬化和肝细胞癌。
声明：DAA治疗对感染HCV的肾移植受者安全有效。治疗方案和疗程应根据现有指南，结合肝纤维化分期、HCV基因型、肾功能和药物相互作用而制订。
新的DAA疗法在肾移植受者中有效且安全，90%~100%的病例获得了持续病毒学应答，严重不良事件的发生率较低，移植后治疗期间肾功能也保持稳定。
声明：DAA治疗（包括肾移植前后的时机选择）应该具有个体化，既兼顾个人的临床情况又要缩短等待时间。肾移植后延迟治疗的决定必须考虑到正在实施的国家HCV阳性器官分配计划。
治疗肾移植受者的最佳时机(移植前或肾移植成功后)仍是一个尚未解决的问题。总的来说，ESRD患者在肾移植前治疗HCV似乎是一个很好的时机，这样可能避开DAA对移植后免疫抑制剂的干扰。
然而，这一策略不适用于接受HCV阳性的肾脏供体的肾透析患者。实际上，等待肾移植的HCV阳性、未接受抗病毒治疗的患者可以选择等待HCV阳性的肾源。这项政策的益处在于竞争HCV阳性肾源的患者相对较少，进而减少等待时间。然而，HCV阳性器官的高不可用率将削弱这一方案的实际应用。此外，尽管HCV阳性肾病患者接受HCV阳性肾源的方案具有诸多益处，但仍需考虑以下几点问题：病毒几乎全部直接传播、不同基因型重叠感染的可能，以及与接受正常肾源的患者相比，接受HCV阳性肾源患者自身和移植物存活情况。可参考意大利国家器官移植中心发布的意大利HCV阳性器官移植指南。
声明：肾移植受者接受DAA治疗必须在肾脏病医生和肝脏病医生的密切合作下进行。仔细评估肾功能、肝纤维化分期、HCV基因型、免疫抑制方案和共同治疗可以安全地解决抗病毒药物的选择问题。
DAA和免疫抑制剂同时应用可产生药物-药物相互作用（DDI），应正确选择治疗方案，在治疗过程中监测其疗效，并在适当情况下进行治疗药物监测，从而积极预防DDI。
对于肾移植受者中HIV/HCV共感染的特殊人群， DDI的监测必须包括抗逆转录病毒药物，并通过肾病科医师、肝病科医师和HIV方面专家以多学科方式指导DAA方案和（或）抗逆转录病毒药物的应用。因此，本声明强烈推荐参考www.hep-druginteractions.org和www.hiv-druginteractions.org的药物相互作用图表。
8 小结
不同学科医疗专业人员需密切合作，以求及时诊断，并根据患者的临床情况制订最合适的治疗方案。
肾病科医师必须对所有首诊的患者筛查抗-HCV。在抗-HCV阳性情况下，必须完善病毒载量检测，如有可能应行HCV基因型检测。一旦肾病科医师完成CKD分期，患者必须转诊至肝病科，进行肝病学分期，并评估是否接受DAA治疗。DAA的选择由肝病科医师负责，但建议与肾病科医师讨论协同治疗方案，处理肾脏相关情况以及合并症，以便选择最合适的DAA方案。对DAA反应的监测仍应由肝病科医师专门负责，同时要求其监测的实验室检查指标至少包括血清Cr和蛋白尿（通过晨尿ACR或收集24 h尿液测定）。当出现AKI［血清Cr水平升高＞0.3 mg/dl和（或）蛋白尿的出现或恶化］时，肝病科医师必须将患者转诊至肾病科，以明确诊断并实施专业治疗。
引证本文：韩超, 窦晓光. 《2018年意大利肝病学会/意大利内科学会/意大利传染病和热带病学会/意大利肾脏病学会专家共识：慢性肾脏病患者HCV感染的管理》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(4): 762-765.
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