首都医科大学附属北京佑安医院
在肝前性NCPH复杂病因中，本文“以点带面”，重点概述先天性肝纤维化、INCPH、肝内动静脉瘘、EHPVO、门静脉血栓（PVT)临床诊治的现状及面临的困境。
1 先天性肝纤维化（CHF）
CHF是一种编码纤维囊蛋白（FPC）的常染色体隐性多囊性肾病基因突变引起的遗传性疾病，其特征在于胆管发育不全，进行性肝脏纤维化、门静脉高压症为主要表现，大部分患者可伴Caroli综合征（CS）或遗传性多囊肾病，包括常染色体显性遗传性多囊肾病和常染色体隐性遗传性多囊肾病，50%患者因门静脉高压症食管胃静脉曲张出血（EVB）死亡，肝功能衰竭罕见。
1.1 发病机制及病理
CHF本质是小叶间胆管发育障碍的常染色体隐性遗传病，其肝组织学特征为胆管板畸形及胆管系统结构重塑，肝内门静脉分支异常和门静脉进行性纤维化。约1/4先天性肝纤维化与CS相关，迄今，CHF/ CS分离的突变基因仍不清楚。CHF/CS可伴有肾纤毛病（原发性纤毛紊乱），如多发性肾囊肿、慢性肾小管间质病（如肾结核）。由于编码FPC的基因缺陷，导致细胞FPC减少，细胞运动功能障碍。近来研究证明，在FPC缺陷的胆管细胞中，β-连环蛋白和IL-1β负责信号转导和转录激活因子3依赖性CXCL10的分泌。但是，由于这些疾病之间存在巨大的遗传和表型重叠，目前尚无基于基因的分类。
1.2 临床表现特点
CHF主要临床表现为门静脉高压症。合并CS时伴反复发作的上腹痛、黄疸、发热等，合并多囊肾者出现尿毒症，肝性脑病以及肝功能衰竭非常少见。肺动脉高压和血管分流也很少见。患者肝肿大而质地坚硬，常伴随肝肾囊性疾病，但肝功能代偿良好。
1.3 诊断与鉴别
肝肾纤维囊性病病史、家族史、门静脉高压症表现，超声检查肝肾多发囊肿；应用磁共振胰胆管造影检查肝内胆管扩张；肝脏病理及基因检测可明确诊断。CHF常误诊为肝硬化门静脉高压症。目前尚不清楚HVPG及肝硬度测定是否有鉴别诊断价值，合并终末期肾病患者需考虑行肝肾联合移植术。
2 特发性非肝硬化门静脉高压症（INCPH）
INCPH病因不明，以中小分支门静脉闭塞性纤维化、硬化为病理学特征，以窦前型门静脉高压症为临床特点，同一肝脏病理标本可出现多种病理重叠表现，因此又称非硬化性门静脉纤维化、肝内门静脉硬化、原发性门静脉高压症、闭塞性门静脉病等。意大利病理学家Banti于1882年首先描述，称为Banti综合征；1965年Mikkelsen称之为肝内门静脉硬化；1967年Boyer首次提出了特发性门静脉高压症的概念；1969年印度学者将之命名为非肝硬化性门静脉纤维化。近几年来，Baveno Ⅵ、欧洲肝病学会、亚太肝病学会发布了INCPH相关诊治指南，对规范诊断名称与开展多中心研究具有推动作用。
2.1 病因及发病机制
病因及发病机制尚不清楚。近年来的研究显示，肠道细菌引起门静脉系统的持续感染、免疫紊乱或自身免疫反应以及遗传因素等可能与INCPH的发生相关。
INCPH病因可以分为5类：（1）免疫紊乱，包括免疫缺陷综合征，如HIV相关INCPH；（2）慢性感染；（3）暴露于药物或毒素（例如硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤、砷）；（4）遗传倾向；（5）高凝状态。
INCPH患者肝脏病理无特征性的组织学表现，常见形态学表现包括：闭塞性门静脉病（管腔狭窄或小门静脉分支闭塞伴有密集的弹性纤维沉积）最常见，门静脉分支血管增加；扩张的门静脉分支疝入周围实质（门静脉分流血管）；窦状隙扩张；门周或窦周的纤维化。肝脏萎缩，但肝小叶结构正常，无明显的肝细胞变性或坏死，无假小叶形成。
2.2 临床表现特点
80%~90％患者以EVB为首发表现。与肝硬化门静脉高压症相比，INCPH患者食管静脉曲张（90％vs 70％）、胃底静脉曲张（食管胃静脉曲张1型和2型）（31%~44％ vs 22％）、直肠静脉曲张（89% vs 56％）多见，脾大常见，而门静脉高压胃病（5.4% vs 10.9％）少见。无静脉曲张INCPH患者中，1、2、5年静脉曲张发生率分别为10％、20％和65％。有静脉曲张的INCPH患者中，1、2、5年静脉曲张出血发生率分别为13％、35％和44％。EVB发生频率可能较肝硬化门静脉高压症患者更高。在成功处理EVB后，2、5年存活率近100%。
2.3 诊断与鉴别
INCPH诊断是基于临床特征和排除任何其他原因的门静脉高压症，肝脏病理是诊断金标准。多普勒彩色超声肝体积和回声正常，门静脉管壁增厚（＞3 mm）、分支突然狭窄、闭塞性血栓形成或切断呈现 “枯树”样外观。增强CT下可看到局灶性结节性增生、灌注异常和自发分流（脐旁和胃肾上腺）。此外，INCPH患者的脾/肝硬度比值明显高于肝硬化患者。在临床上，INCPH患者通常被误诊为肝硬化。Baveno Ⅵ、欧洲肝病学会、亚太肝病学会强调，诊断INCPH时必须肝活组织检查排除肝硬化。
3 肝内动-静脉瘘
肝内动-静脉瘘是指肝动脉与门静脉或肝静脉之间存在异常分流通道，或两者管壁缺损而形成的瘘，其中肝动脉-门静脉瘘的发生率明显高于肝动脉-肝静脉瘘。本病多为先天血管发育异常所致，肝动脉-门静脉瘘还可继发于肝脏创伤、医源性操作（如经颈静脉肝内门腔分流术、经皮经肝胆道引流术等）、原发性肝癌等。原发性肝癌患者中肝内动静脉瘘的发生率为10%～63%。肝动脉-门静脉瘘发生后，门静脉血流量显著增加，门静脉压力增高，可出现侧支循环开放、腹水、胸水等门静脉高压症的表现，同时也会引起肠系膜上动脉窃血现象。
3.1 临床表现特点
肝动脉-门静脉瘘患者多以EVB或腹水为首发症状。可见肝肿大、脾肿大，右上腹可闻及连续性杂音或触及震颤。
3.2 诊断与鉴别
彩色多普勒超声和选择性血管造影可显示病变的血管结构和异常血流。肝动脉造影可发现动脉期的伴行门静脉“双轨征”，门静脉主干造影剂充盈，影像学检查可确诊本病。与肝血管内皮瘤鉴别，其多为先天性，常见于婴儿，多为良性。常伴有其他器官的血管瘤，皮肤血管约占50%。HVPG及肝弹性测定是否能鉴别肝内动-静脉瘘与其他类型NCPH，尚无临床证据。
4 肝外门静脉阻塞（EHPVO）
EHPVO被认为是“肝血管性疾病”，其特征是肝外门静脉阻塞伴有或不伴有肝内门静脉分支、脾脏或肠系膜上静脉的栓塞，而肝功能保持较好，常在儿童期发病。EHPVO是儿童门静脉高压症（占54％）和上消化道出血（占68%~84％）的主要原因。在西方，成人PVT是非肝硬化非肿瘤性EHPVO患者的常见原因。值得注意的是，继发于肝硬化或肝细胞癌发生的肝内门静脉血栓不属于EHPVO。此外，EHPVO不包括脾静脉或肠系膜上静脉孤立性闭塞。
4.1 病因及发病机理
EHPVO易感因素可分为血管腔内（血栓前状态），血管壁（损伤、炎症、浸润）或血管外。少数患者继发于门静脉狭窄、闭锁或发育不全等异常。儿童与成人的病因不同，70％儿童EHPVO是特发性的，亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症（C677T）和凝血酶原基因突变（G20201A）也常见；成人常见原因是原发性骨髓增生性疾病（MPD）（有或无JAK2突变）与PVT。一项荟萃分析发现，PVT患者中MPD和JAK2突变的患病率分别为31.5％和27.7％，而在非恶性非肝硬化PVT患者中，口服避孕药、凝血酶原基因突变分别占50％、7％左右。其他原因包括胰腺炎、肝脓肿、门静脉炎、脐静脉插管术、门静脉周围手术（脾切除术、胆囊切除术、Billroth-Ⅱ手术）和胰十二指肠恶性肿瘤。
4.2 临床表现特点
EHPVO不同病因，其发病年龄呈双峰样表现。早期PVT通常无法识别，血栓逐渐进展。6~20 d内，门静脉周围形成多个向肝生长的侧支并发展为海绵状血管。继发于脐静脉插管术、脐静脉炎或围产期事件的患儿通常3岁左右发病，而特发性或腹腔内感染多在8岁以后发病。EVB（49%~85％）和脾肿大（63%~88％）为最常见表现。与肝硬化门静脉高压症患者相比，食管、胃和直肠静脉曲张常见（90％ vs 70％, 44％ vs 22％, 89％ vs 56％），特别是孤立的胃静脉曲张高达6％；而门静脉高压性胃病则较少见（5％ vs 11％）。
大约4％儿童和25％成人EHPVO表现腹水。30%~50%患儿消瘦和生长迟缓，EHPVO患儿生活质量较差。门静脉高压性胆病（PB）增加，包括肝外和肝内胆管及胆囊壁异常，与肝硬化和INCPH相比，PB发病率高达80%~100％，左侧肝胆管病变更常见。经内镜逆行胰胆管造影和磁共振胰胆管造影检查表现为胆管壁凹凸不平、局灶性的狭窄、结节状扩张、胆石症等。尽管62%~95% EHPVO患者PB无症状，但是长期肝脏血液供应减少引起肝细胞功能减退，导致肝功能衰竭和顽固性腹水。未及时治疗PB会导致继发性胆汁性肝硬化。
4.3 诊断要点
Baveno Ⅵ共识，即无肝硬化或慢性肝病特征的情况下，多普勒超声检查诊断EHPVO的敏感度、特异度均超过95％。INCPH好发于年轻人或中年妇女，而EHPVO多发于儿童。HVPG及肝弹性测定具有较好的鉴别诊断价值。EHPVO需要关注胆管病变、生长迟缓。
5 门静脉血栓形成（PVT）
PVT是指各种原因导致门静脉主干和(或)门静脉左右分支，伴或不伴肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉的血栓，认为是肝血管疾病。可发生于任何年龄，多见肝硬化或恶性肿瘤患者。
5.1 病因及发生机制
PVT的病因很复杂,25%～30%成人PVT继发于肝硬化或肝癌；婴幼儿PVT多继发于先天性门静脉闭锁、脐静脉炎、阑尾炎等，常进展为EHPVO。急性PVT最常见的病因为局部感染、全身炎症反应综合征，少见病因为腹部手术与创伤、炎症性肠病（Crohn′s病）等。慢性PVT常见原因是肝硬化及恶性肿瘤，其次为先天性静脉畸形、遗传性凝血功能障碍，如不伴MPD的JAK2基因突变。不同原因PVT形成的机制不同，主要包括血管内皮细胞损伤或畸形、血流缓慢及高凝状态。在高凝状态的患者中，30.5%的患者合并MPD。通过检测JAK2V617F基因位点突变，MPD诊断率提高了20%，70% MPD患者首发表现是PVT。世界卫生组织建议将JAK2基因突变作为MPD主要诊断标准。在亚洲，非肝硬化非肝癌PVT患者JAK2突变率为24%~266%，而肝硬化PVT患者JAK2突变率为1.4%。
5.2 临床表现特点
PVT病因、急慢性、闭塞程度及部位不同，临床表现差别较大。急性PVT临床较少见，大部分患者无肝硬化基础，主要特征是急性腹痛伴全身炎症反应综合征，腹痛特点为症状与体征不符合。脾脏常迅速肿大，出现急性门静脉高压，导致难以控制的EVB和腹水。如不能及时得到正确的诊治，病死率高达60%。慢性PVT临床较常见于失代偿期肝硬化或肝癌及脾切除术后患者，常被原发疾病掩盖，少部分患者出现不规则发热。
目前PVT分级为：（1）Ⅰ级：门静脉主干血栓＜50%或微血栓，不伴有肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉的血栓。大部分患者无明显临床表现，或轻微非特异性症状。（2）Ⅱ级：门静脉主干血栓＞50%，不伴有或微小肠系膜上静脉、肠系膜下静脉、脾静脉的血栓。多数患者表现为门静脉高压症。（3）Ⅲ级：门静脉主干完全闭塞，伴有肠系膜远端血栓形成。（4）Ⅳ级：门静脉主干完全闭塞，伴有肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或脾静脉的血栓。肠系膜静脉血栓形成无特征性的表现，腹痛是最早出现的症状。腹痛多为局限性，间歇性绞痛，50%患者有消化道症状。脾静脉血栓形成表现为脾脏常迅速增大，脾区痛或发热。（5）V级：门静脉海绵样变性。
5.3 诊断要点
彩色超声多普勒、肝弹性测定、增强CT或磁共振血管造影术、门静脉直接或间接造影可明确诊断。磁共振血管造影术对于门静脉系统评价更准确，敏感度和特异度高。
6 临床面临的主要困境
6.1 临床分类与疾病命名争议
不同疾病或病因导致的肝（窦）前型NCPH临床表现相似，但是临床诊断与治疗仍存在一些差异。因此，这组“殊途同归”少见病因的肝（窦）前型NCPH，临床分类及疾病命名值得讨论，统一疾病命名以便开展多中心临床相关研究。
6.2 治疗困境
肝（窦）前型NCPH治疗的核心是处理门静脉高压症相关并发症，遵循当前肝硬化门静脉高压症诊治的相关指南，但是证据局限于小样本病例报告或个人经验，缺乏高质量、前瞻性、大样本临床研究数据。肝（窦）前型NCPH患者的预后与病因及Child-Pugh分级密切相关。因此，及时有效的病因治疗，可使少数肝（窦）前型NCPH患者相关并发症完全缓解，如急性PVT早期静脉低分子肝素和口服抗凝药物治疗，可使80%以上患者门静脉完全再通。肝动脉-肝静脉瘘可行外科手术切除部分肝脏或放射介入栓塞治疗，淋巴瘤患者可行全身化疗等。与肝硬化门静脉高压症患者比较，NCPH患者肝储备功能较好，肝移植应该特别慎重，特别是肝外型NCPH患者。药物或内镜治疗无效的窦前型NCPH患者，经颈静脉肝内门体分流术可优先选择，但技术要求高，操作难度大，肝性脑病的发生率仍较高。因此，非选择性β受体阻滞剂(NSBB)与内镜仍是肝（窦）前型NCPH患者主要的治疗手段。
6.2.1 非选择性β受体阻滞剂（NSBB）
尽管指南推荐NSBB（包括心得安和卡维地洛）一级/二级预防肝（窦）前型NCPH患者EVB，但证据非常有限，且长期大剂量应用NSBB，也存在相关不良事件。Zampino等分析了130例肝硬化患者，认为NSBB是PVT的危险因素。Sorensen等报告小样本窦前型NCPH 患者应用大剂量NSBB，50%患者HVPG下降＞基线10%，而下降基线20%仅占25%。肝前型NCPH患者大多数HVPG正常，如何监测NSBB的应答反应是临床面临的主要挑战。
6.2.2 内镜治疗
Spaander等较早报道 27例NCPH 合并EVB患者241次内镜治疗的效果，1、5年累计再出血率23%(95%可信区间: 0~24%)、37%(95%可信区间： 43%~83%)，广泛脾静脉血栓及胃底静脉曲张患者再出血风险增加5倍。5、10年生存率分别为100%、62%。因此，内镜治疗肝前性NCPH合并EVB安全有效，特别是内镜多环套扎治疗，是NCPH主要治疗手段，PVT或门静脉海绵样变性并非是内镜治疗的禁忌证。
引证本文：徐航飞, 丁惠国. 肝（窦）前型非肝硬化门静脉高压症的诊断与治疗及其面临的困境[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(1): 13-17.
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