相比于单纯化学药物治疗，化学药物治疗联合传统放射治疗并不能显著提高局部进展胰腺癌（LAPC）患者的总生存期和预防远处转移。对于LAPC患者来说，传统放射治疗的疗效仍较差，主要是因为周围放射治疗敏感的危险器官（OARs）限制了靶区放射剂量。如何提高靶区的放射剂量，同时确保周围OARs接受限定剂量，是目前放射治疗发展的重要方向。既往研究报道70%的胰腺癌患者死于广泛转移，30%患者死于局部进展，局部控制对于LAPC患者来说仍然较为重要。
放射治疗新技术在LAPC中的应用
SBRT是利用现有的影像技术（如CT、MRI、数字血管减影、X线等）获得病变在体内的三维结构，再使高能射线集中照射病变组织(靶区)的放射治疗技术。胰腺肿瘤周围胃肠道对放射治疗较为敏感，传统放射治疗剂量受限，而SBRT能够将高剂量的X射线作用于较小的胰腺肿瘤靶区目标，并减少了对周围QARs的照射。
对胰腺肿瘤计划靶体积（PTV）采用36 Gy分3次照射，同时肿瘤边缘采取同步场内扩大（SIB）技术额外提升9 Gy，使肿瘤共接受45 Gy的照射，研究中未见患者出现3级或4级胃肠道毒性反应，因此认为胰腺肿瘤靶区接受共计45 Gy，分3次的照射是安全的，但目前尚无文献进一步探讨可提升的极限剂量。
用MR电影成像技术研究胰腺肿瘤运动，发现胰腺在呼气末期最为稳定，采用呼气末期门控技术，可以将胰腺肿瘤的头尾方向位移减少25%。照射时对肿瘤靶区定位及运动控制也十分重要，目前主要应用呼吸门控的4D-CT来研究靶区位移，研究显示肿瘤的靶区移动与置入胆道支架及标志物有良好的一致性，采用积极的呼吸门控能够使肿瘤靶区的移动减少16%，但是个体差异仍较大，最好的策略是制订个体化方案。在正常呼吸状态下，十二指肠所接受到的剂量要大于在呼气状态下接受的剂量，说明采用呼吸门控技术减少胃肠道毒性反应是必要且可行的。
Koong等于2004年首次应用SBRT治疗LAPC患者，15例LAPC患者接受了单次SBRT治疗，3个剂量水平（15 Gy、20 Gy、25 Gy），肿瘤局部控制良好，未见患者出现3级以上胃肠道毒性反应。随后进行的临床Ⅱ期试验，患者接受在IMRT 45 Gy及5-氟尿嘧啶化学药物治疗后，行25 Gy单次SBRT，局部肿瘤控制良好，但总生存期并未改善，2例患者接受SBRT治疗后出现了3级胃肠道毒性反应。
以吉西他滨为主的化学药物治疗方案是胰腺癌的基本治疗方案，SBRT联合化学药物治疗也成为该领域的研究重点。在SBRT前后给予吉西他滨化学药物治疗，也显示出良好的局部肿瘤控制效果，但生存期获益与传统放化学药物治疗基本相同。
最近发表的系统综述认为，对于身体状态差且有其他合并症的老年患者，SBRT是很好的选择，可提高患者的生存质量。
IMRT是一种先进的高精度放射治疗技术，利用计算机控制的X光加速器向特定区域发射精确的辐射剂量。IMRT可根据肿瘤的三维形状通过调节（或控制）辐射的强度，使辐射剂量更加精准。IMRT也可对肿瘤内的区域通过聚焦施加更高的辐射剂量，同时使周围的正常组织接收最小的辐射剂量。IMRT于20世纪90年代逐步开展，近年才被应用于LAPC的治疗，相关研究已经表明IMRT的局部控制率良好，可降低毒性反应的发生。
胰腺及周围运动对于IMRT同样十分重要。采用屏气及终末呼气的方法来控制胰腺肿瘤的位移，研究显示采用这种方法后，尽管胃肠道及腹壁的运动对肿瘤靶区位移有一定影响，但PTV、临床靶容积基本上均能达到计划剂量。应用4D-CT能够减少PTV和OARs之间的重叠，使OARs接受的剂量更低（尤其是十二指肠接受的剂量），间接提高了PTV所能接受的剂量。
多项研究表明相比于三维适形放射治疗，IMRT对胰腺肿瘤靶区有更高的放射剂量，且对QARs有更好的剂量限定。二者在肿瘤进展时间及总生存期方面无显著差异，但在治疗相关毒性反应发生率上差异较大，接受三维适形放射治疗的患者更易出现恶心、呕吐、腹泻、胃肠道出血、十二指肠溃疡等消化道毒性反应，因此IMRT治疗LAPC更具优势，尤其是在胰腺癌患者预后不佳的情况下能够减少急慢性放射毒性反应，提高患者的生存质量。
SBRT、IMRT越来越多地被应用于治疗局部进展的胰腺癌，高剂量、高适形、精确的SBRT和IMRT能够对LAPC达到消融的效果，发挥良好的肿瘤控制作用。既往研究也证实了二者良好的局部肿瘤控制率，但目前仍缺乏多中心随机对照试验来验证其优越性。此外，70%胰腺癌患者死于远处转移，虽然SBRT、IMRT对局部进展胰腺癌患者的总生存期改善不明显，但SBRT、IMRT联合系统性全身治疗对LAPC患者总生存期的改善效果仍将是未来研究的重点。
放射治疗联合DNA修复抑制剂靶向治疗
放射治疗联合DNA修复抑制剂的靶向治疗能够提高胰腺癌患者的预后。放射治疗的电离辐射可引起DNA损伤（DNA单链及双链损伤、碱基修饰、DNA蛋白偶连），电离辐射所致DNA损伤修复机制包括同源重组、非同源末端连接、核苷酸的切除修复、碱基的切除修复、错配修复，因此通过抑制肿瘤细胞的DNA修复通路来提高肿瘤细胞的放射敏感性应为可行办法。
抑制剂PARP在DNA双链损伤修复中发挥重要作用，PARP能够通过N端的锌基序连接到损伤部位，水解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生腺苷二磷酸一核糖单元，能够将腺苷二磷酸一核糖单元共价添加到PRAR上的天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酸盐的侧链上，然后在DNA缺口处大量聚集，修复DNA损伤，放射治疗能够引起单链或者双链DNA损伤，PARP抑制剂能够与其协同作用，尤其对那些DNA修复能力有缺陷的细胞。PARP抑制剂维利帕尼(veliparib，ABT-888)能够增加MiaPaCa-2胰腺癌细胞在接受射线照射时的凋亡程度，同时抑制动物模型中肿瘤的生长。维利帕尼联合γ-照射或者碳离子放射治疗能够使MiaPaCa-2细胞S期及G2/M期停滞。
ATM及ATR属于丝/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，共同参与修复胰岛素抵抗（IR）引起的双链DNA损伤，同时能够磷酸化P53和Chk2。VE-821是第一个选择性的ATR抑制剂，能够减少缺氧环境下Chk1的磷酸化，同时能够增强放射敏感性，在含氧量正常及缺氧的条件下，IR同时及之后24 h使用VE-821，能够增加P53缺陷的胰腺癌细胞放射治疗敏感性。VE-822是VE-821的类似物，通过下调Chk1的磷酸化，Rad51聚集、上调53BP1和γH2AX聚集提高放射治疗敏感性，VE-822在体内并无抗肿瘤作用，但能够在不减轻动物体质量的情况下，增强IR的效率，明显延缓肿瘤生长。
Chk1和Chk2为丝/苏氨酸激酶，功能上重叠，在DNA修复时发挥重要作用。AZD7762是ATP竞争性的、Chk1和Chk2非选择性抑制剂，在P53缺陷的细胞，包括MiaPaCa-2，AZD7762胰腺癌细胞，显示出很好的放射治疗增敏作用；MK-8776是进入临床试验的Chk1/Chk2的抑制剂，在胰腺癌动物模型中，MK-8776联合吉西他滨及放射治疗能够显著抑制肿瘤生长，最常见的3级不良反应是血液毒性反应及疲乏。
抑制Wee1和PP2A能够保持CDC25的活性，理论上二者能够使DNA损伤的细胞周期进展，竞争性抑制DNA修复。MK-1775通过抑制Cdk1Tyr15磷酸化，上调γ-H2AX的表达来增强MiaPaCa-2细胞吉西他滨诱导的放射敏感性。敲除MiaPaCa-2和Panc-1胰腺癌细胞的PP2A和PPP2R1A亚基，能够导致放射治疗敏感性明显增加和持续的γ-H2AX表达。抑制PP2A能够增强放射治疗敏感性机制主要是通过激活CDC25C/Cdk1Tyr15抑制HR修复途径实现的。在MiaPaCa-2移植的的动物模型中，PP2A的抑制剂LB-100能够明显延缓肿瘤生长。
DNA依赖性蛋白激酶为PIKK家族，丝/苏氨酸蛋白激酶，能够与ATM、ATR和DNA-PK参与IR引起DNA损伤修复时的非同源末端接合，DNA-PK抑制剂NU7026能够提高细胞对吉西他滨的敏感性，同时能够抑制IR引起的DNA损伤双链修复的NHEJ通路，这就说明抑制DNA-PK能够提高放射治疗敏感性。
高剂量、高适形的精准放射治疗是未来放射治疗发展的新方向，放射治疗联合DNA损伤修复抑制剂已显示出非常大的前景，随着毒副反应小的高效药物的进一步研发，LAPC的生存期将有望延长。
引证本文：王希海， 赵相轩， 卢再鸣， 等. 放射治疗局部进展胰腺癌的研究进展［J］. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2251-2255.
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