男性因素不孕症
Male Factor Infertility
本章涵盖了男性因素不孕症的各个方面，包括雄性激素的生理学、初步评估、精液分析、不孕症的定义、调查、管理和预后。
4.1简介
不孕症是指性活跃的夫妇在不使用避孕措施的情况下无法在一年内怀孕（Rowe et al.2000）。估计有 15% 的夫妇（每 7 人中有 1 人）患有不孕症和不孕症，其中大约 30% 是男性不育症（Agarwal 等人，2009 年）。2015）。详细的病史、检查和具体调查可能有助于确定可治疗的不孕症原因。然而，30-40% 的不育男性病史和检查无异常，精液分析正常，但未发现明确原因（特发性男性不育症）（Jungwirth 等人。2019）。
由于多种因素，包括感染史、恶性肿瘤、内分泌紊乱、以前的泌尿外科手术、遗传异常或温暖的睾丸环境（睾丸未降、精索静脉曲张），生育能力可能受损。男性因素不孕症可按多种方式分类。从概念上讲，这可能是精子产生或精子输送的问题。它也可以分为睾丸前、睾丸或睾丸后问题。
4.2生理学
人类精子发生需要 64 天才能完成，附睾转运时间为 5-10 天（Partin et al.2020）。下丘脑-垂体-性腺轴在精子产生中达到顶峰（图4.1）。由下丘脑释放的促性腺激素释放激素 (GnRH) 刺激垂体前叶的促卵泡激素 (FSH) 和促黄体生成素 (LH)。级联反应继续，LH 作用于睾丸间质细胞以产生睾酮，而 FSH 刺激生精小管分泌抑制素并产生精子。这种复杂途径的任何水平的问题都可能导致精子产生受损或缺失。该途径还为男性不育症的药物治疗提供了多种靶点（参见第4.8 节）。
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图 4.1
下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴及治疗男性不育症关键药物的作用
4.3初步评估
通常同时对双方进行调查，以帮助确定任何潜在的和潜在可治疗的不孕症原因。初步评估需要详细的病史，其中必须包括针对男性性发育和泌尿系统病史的特定问题（表4.1）。
表 4.1重要因素
患者和伴侣的年龄
双方的生育史
既往怀孕、儿童、避孕使用、不孕持续时间、既往生育治疗
性史
以前的感染、性欲、勃起功能、射精问题、性交的频率和时间
病史
糖尿病、神经系统疾病、呼吸系统疾病（囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍）、性传播感染、
泌尿科病史
输精管切除术、外伤、睾丸扭转、睾丸肿瘤、睾丸未降史、青春期开始、既往附睾/睾丸炎/前列腺炎
手术史
腹部或腹股沟手术、小儿尿道下裂或隐睾手术、睾丸固定术
社会史
饮酒、吸烟、娱乐性药物、体育锻炼、外源性睾酮补充剂
用药史
处方药、非处方药或娱乐
其他
癌症史、放疗或化疗、家族史
检查与评估体重指数 (BMI)、肌肉体积、男子女性型乳房、体毛分布和第二性征的存在的整体评估同样重要。阴茎、睾丸、附睾、输精管和前列腺都应按顺序进行检查，最好是在有监护人的温暖房间内进行。结合这些可以评估性发育，以及评估性腺机能减退、内分泌和其他医学疾病或解剖变异（先天性或后天性）的证据。
4.4精液分析
在生产后一小时内对在体温下交付的新鲜样本进行精液分析。出于质量控制目的，男性应在取样前 48 小时内不射精，但必须在前 7 天内射精。异常精液分析描述了精子浓度和/或运动性和/或形态的改变。WHO 正常参考值（团队2010) 见下文（表4.2），并且由于事实上治疗决策通常基于这些结果而被标准化。国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 指南建议在 3 个月后重复取样，以便在检测到任何轻微异常时重复精子发生周期。在严重紊乱的情况下，可以在 2-4 周内重复一次。
表 4.2世界卫生组织精液分析的正常参考值（团队2010）
范围
正常值
精液量
≥1.5毫升
酸碱度
≥7.2
精子浓度
≥1500万精子/ml
精子总数
≥3900万精子/射精
总动力
≥40% 能动
活力
≥58% 活着
精子形态（正常形式的百分比）
≥4%
4.5定义
有各种各样的术语来描述与 WHO 标准定义的正常精液参数的偏差。
4.5.1无精子症
无精子症被定义为射精中没有精子，在 10-15% 的不育男性中发现 (Cocuzza et al.2013）。它可能是由于输精管或射精管阻塞睾丸，或睾丸内精子发生失败所致。
4.5.2少精症
少精症是指精子密度低于 1500 万/毫升。精子数量低可分为轻度、中度或重度。潜在的病因可分为睾丸前、睾丸或睾丸后。高达 25% 的不育夫妇被发现患有少精子症。精子浓度与精液质量的其他方面之间存在相关性。少精子症的运动性和形态通常都很差。
4.5.3弱精子症
弱精子症描述了精子活力差。精子鞭毛有一个复杂的支架来帮助驱动精子的动力。因此，如原发性纤毛运动障碍等疾病中所见，有缺陷的鞭毛会显着阻碍精子活力。氧化应激也被认为起作用，精子膜对活性氧的弹性较差（Ribas-Maynou 和 Yeste2020）。吸烟、感染和精索静脉曲张也与此有关。由于血睾丸屏障（继发于创伤、手术、睾丸炎或恶性肿瘤）的破坏而形成的抗精子抗体也已知会损害精子活力。
4.5.4畸形精子症
畸形精子症描述了精子形态异常，并被描述为一个被忽视的精液参数。当代精子损伤标志物，包括 DNA 片段化或活性氧，与较差的精子形态有关。所有这三种异常的组合称为少-弱-畸胎精子症（OAT）。
4.6 附加调查
阴囊成像是不孕症评估的一部分。信息将包括睾丸体积、任何肿块或精索静脉曲张的存在，以及任何输精管的缺失。也可以观察到睾丸结构。经直肠超声 (TRUS) 可用于检查任何射精管阻塞。血管造影是检查输精管通畅的侵入性测试，在调查无精子症时很有用。性激素的测量可以帮助确定男性不育的原因。促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和睾酮是男性生殖生理学的关键。睾酮和 FSH 协同作用以提高精子发生的效率。尽管不孕症的内分泌原因并不常见，但相当一部分不育男性确实伴有低睾酮水平。催乳素水平升高也可能与性功能障碍有关，并可能表明垂体疾病。睾丸活检可用于诊断，通过评估约翰逊评分（用于量化精子发生的组织学十点评分系统）来评估精子发生的程度。诊断性活检很少单独进行，而是与精子提取相结合。睾丸精子提取 (TESE) 越来越多地通过显微镜 (microTESE) 进行，这被发现可以提供最高的精子产量。这可用于胞浆内精子注射 (ICSI)，这是一种体外受精 (IVF) 程序。这仅适用于非阻塞性病例，它可以成为诊断和治疗的基石。基因检测可以安排筛查与男性因素不育有关的各种情况，最常见于严重少精子症的情况。这可能包括检测核型或 Y 染色体异常以及其他遗传状况。核型异常的发生率与精子数量成反比（2011）。染色体异常如克氏综合征 (47XXY) 导致原发性性腺功能减退和可变表型，通常伴有小睾丸和间质细胞功能障碍。Y染色体微缺失是指Y染色体上的一个局部区域，称为无精子症因子（AZF），它在正常精子发生中至关重要。这些微缺失与某些精子发生缺陷的病例有关，并且可以根据精确位置进一步分类。囊性纤维化，精子 DNA 片段化 (SDF) 测试是一项更新的技术，可根据 DNA 损伤来测量精子的质量。即使在体外受精 (IVF) 或胞浆内单精子注射 (ICSI) 的情况下，更高水平的损伤与较差的妊娠率相关（Kim2018）。一段时间以来，活性氧 (ROS) 与精子功能有关，高水平的 ROS 与精子形态异常有关。研究正在进行中，对于在临床实践中筛查谁缺乏共识。然而，有一些实验室测试可用于筛选和量化 ROS (Wagner et al.2018）。
4.7病因
表4.3列出了一些较常见的男性不育原因。应该注意的是，在睾丸原因的患者中，高达 30% 的病例可能是特发性的，这对治疗有影响。
表 4.3男性不育常见原因分类
睾丸前原因
示例和注释
内分泌功能障碍和荷尔蒙异常
低促性腺激素性腺功能减退症/卡尔曼综合征
全身性疾病
肾和肝功能衰竭，囊性纤维化
环境因素
热水浴
性交问题
勃起功能障碍、射精障碍
毒品、酒精、吸烟或大麻
大麻降低血浆睾酮，酒精增加睾酮转化为雌二醇
遗传异常
具有额外 X 染色体的克氏综合征 (47XXY) 是男性不育症最常见的遗传原因 (Hawksworth et al.2018)
睾丸原因
示例和注释
精索静脉曲张
存在于 15% 的成年人中，但高达 50% 的男性存在生育问题
特发性
隐睾（睾丸未降）
90% 未经治疗的双侧隐睾患者最终会发展为无精子症（Goel 等人，2009 年）。2015)
睾丸损伤
创伤、术后、扭转
感染
腮腺炎睾丸炎
癌症
放射线或放射疗法
睾丸后原因（阻塞）
示例和注释
没有输精管
导致 CBAVD 的囊性纤维化
附睾、输精管或射精管水平的阻塞
其中最常见的是附睾梗阻或输精管结扎后获得性梗阻
勃起功能障碍
射精障碍
逆行射精
感染
前列腺炎
4.8管理
男性不育症的管理因每个病例的原因以及损伤程度而异。通常，管理可分为药物治疗（通常用于睾丸前和特发性病例）或辅助生殖技术（ART），后者更常用于睾丸疾病和对医疗管理无反应的情况。对于有睾丸后梗阻原因的患者，治疗可以是外科手术或使用 IVF 和 ICSI 的组合。
4.8.1非梗阻性无精子症
除了继发性睾丸衰竭外，没有任何治疗可以恢复大多数非阻塞性无精子症 (NOA) 的精子发生。手术取精是唯一的治疗方法。
4.8.2性腺机能减退
这描述了睾丸未能产生生理水平的睾酮或正常数量的精子。原发性性腺功能减退是睾丸功能减退，继发性性腺功能减退是下丘脑或垂体水平的功能减退（Kumar et al.2010）。低睾酮可以通过两种方式与不孕症相关联。它在减少精子产生方面起作用，并且在降低性欲方面具有更间接的作用。低促性腺激素性腺功能减退症是男性不育症的一种不常见的特殊原因。促性腺激素缺乏会阻碍精子发生和睾酮的产生。众所周知，正常的精子发生需要高水平的睾丸内睾酮（Jarow 和 Zirkin2005年）。因此，治疗包括恢复睾酮水平，这可以通过每周注射 2-3 次人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 来完成。hCG 是促黄体生成素 (LH) 的类似物，可刺激睾丸功能。然后通过给予促卵泡激素 (FSH) 来诱导和维持精子发生。GnRH 的脉冲给药也是治疗促性腺激素性性腺功能减退症不育男性 GnRH 缺乏的有效方法。这取决于下丘脑缺乏分泌但垂体功能完整，例如卡尔曼综合征。选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，例如克罗米芬柠檬酸盐或他莫昔芬，可用于刺激 LH，但同样依赖于完整但不活跃的下丘脑-垂体-性腺轴。克罗米芬柠檬酸盐在垂体水平作为雌激素拮抗剂起作用，从而刺激 LH 和 FSH 的释放。这促进了精子发生和睾酮的产生。口服克罗米酚具有不抑制内源性促性腺激素分泌的额外好处，这使其优于外源性睾酮疗法。其他垂体和内分泌疾病也会导致性腺功能减退。高催乳素血症可由垂体肿瘤、药物或甲状腺功能减退引起，并导致垂体水平的 GnRH 抑制。在这些情况下，可以使用多巴胺激动剂疗法（例如卡麦角林或溴隐亭，通过负反馈抑制催乳素）。雌激素过多越来越多地由糖尿病引起，并且已知会抑制 GnRH 分泌，导致低 FSH、LH 和睾酮水平。因此，管理肥胖至关重要，并评估任何其他导致高雌激素水平的外源性原因。
4.8.3精索静脉曲张
精索静脉曲张切除术一直是备受争议的话题。临床精索静脉曲张的手术精索切除术已被证明可以显着改善精液参数（Baazeem et al.2011, 埃斯特维斯等人。2016 年）。亚临床精索静脉曲张更具争议性（Yamamoto et al.1996）。精索静脉曲张的治疗包括栓塞、开放、腹腔镜或显微外科手术。一项荟萃分析表明，显微手术技术具有较高的妊娠率并且与较低的复发率相关（Cayan 等人。2009）。
4.8.4梗阻性无精子症
梗阻性无精子症通常通过手术取精来治疗。精子可以从附睾、输精管或睾丸本身获取。当发现睾丸内阻塞时，使用睾丸精子抽吸术 (TESA)。显微外科附睾精子抽吸术 (MESA) 是一种开放式外科取精手术，使用显微镜来识别附睾小管，如 CBAVD 所示。经皮附睾精子抽吸 (PESA) 涉及通过经皮方法从附睾抽吸液体。
4.8.5特发性不孕症
这通常通过辅助生殖技术进行管理，包括子宫内授精 (IUI) 和体外受精 (IVF)。尽管证据基础薄弱，但已经描述了经验性治疗。这可能包括激素疗法（例如睾酮、阿那曲唑或克罗米芬）或抗氧化疗法（Kumar et al.2006年, 沙阿和申2020）。
4.9预后
男性不育的预后因素有很多（Jungwirth 等人。2019）， 包含：
不孕的持续时间，
原发性不孕症与继发性不孕症（继发性不孕症是指男性过去成功繁殖但不能再生育），
精液分析结果，
女性伴侣的年龄和生育状况。
4.10结论
男性因素不孕症是一个具有挑战性的课题，有多个领域需要进一步研究，以及新疗法的持续发展。这对于患有特发性不孕症的男性尤其重要，与其他特发性病症不同，经验性治疗的证据很少。它经常被低估并继续遭受耻辱，它代表了男性健康的一个非常重要的领域，值得在医学界和一般社区进行更多的讨论。
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Nascimento B.D. (2021) Abusers: Husbands, Boyfriends, and Former Sexual Partners. In: Shackelford T.K., Weekes-Shackelford V.A. (eds) Encyclopedia of Evolutionary Psychological Science. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-19650-3_1787
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