据有史可循的传染病大流行，最早的传染病是爆发于542年到543年年间、查士丁尼一世(在位527年-565年)所统治的东罗马帝国(拜占庭帝国)中的鼠疫，按现代的病理学分类，推测其为腺鼠疫。东罗马帝国皇帝查士丁尼自己也受到了感染，因此这场瘟疫被称为“查士丁尼斑点”或“查士丁尼鼠疫”。这场瘟疫从埃及向巴勒斯坦方向扩散，更进一步蔓延到首都君士坦丁堡，导致了众多死亡，夺去了帝国近一半的人口，甚至使帝国的机能一时陷入瘫痪。根据记录，这场瘟疫于542年在旧西罗马帝国爆发，547年扩散到不列颠岛周边，567年蔓延到法国，随后又途经欧洲、近东、亚洲，从其最初爆发到平息为止，大约共流行了60年[8]。查士丁尼虽然受到感染，但据说并没有出现严重的症状，在几个月之后就得以痊愈。而在君士坦丁堡，据说瘟疫最为流行的时候，每天都有5，000人到10，000人死亡，磨面工坊和面包店由于农业生产的萧条而陷入停工。
14世纪在欧洲肆虐的鼠疫，一旦感染便会在2到7日内出现发烧症状，皮肤上浮现紫黑色的斑点和肿块，因而被称为“黑死病”(BlackDeath)。加拿大籍历史学家威廉·哈代·麦克尼尔称，侵略了中国云南省的蒙古军将鼠疫杆菌的媒介——跳蚤与受感染的老鼠带到了中世纪的欧洲，因而引起了“黑死病”的大流行。鼠疫于1320年至1330年左右在中国大肆流行，刚刚传播到欧州时也在马穆鲁克王朝等伊斯兰世界中肆虐。蒙古帝国打通欧亚大陆、商业贸易逐渐繁盛之后，这种疾病于14世纪扩散到了整个欧洲。当时，威尼斯、热那亚、比萨等意大利北部的各个都市以南德意志的银、纺织品、斯拉夫人奴隶等换取亚洲的香辛料、丝织品、宝石等商品，从而获得财富。此时伊斯兰世界与欧洲的交易中心的，是连接印度洋、红海、地中海的埃及港口亚历山大港，而这里在当时为马穆鲁克王朝所统治。1347年10月，鼠疫从中亚经克里米亚半岛传播到西西里岛并在转眼间向内陆扩散[11]。据说，自君士坦丁堡出航的12艘桨帆船船队到达西西里岛港镇墨西拿就是其开端。至于其传播路径，目前的推测是：鼠疫杆菌寄生在藏在运送到欧洲的毛皮里的跳蚤上，跳蚤又感染黑鼠，随着船上的货物顺着海路沿途传播。鼠疫首先沿着当时的贸易路线，从热那亚和比萨、威尼斯、撒丁岛、科西嘉岛一路扩散到马赛[12]。虽然没有确切的统计数字，但根据推测，当时全世界总人口约有8，500万人，其中欧洲损失了约1/3到2/3的人口，共计2，000万到3，000万人左右；在英国及法国则有一半以上的人死于鼠疫。
此时，在这场鼠疫的流行中，犹太教徒的死亡人数较少，因而传出了犹太教徒在井水中投毒的种种谣言，使得犹太教徒在日内瓦等城市中成为了被迫害及虐杀的对象。虽然有一种说法认为，之所以犹太教徒的受害人数较少，是因为他们恪守戒律，生活比天主教徒更为卫生，但也有考证称事实上他们在犹太人居住区的生活也并非特别卫生。
据说当时有许多人认为黑死病的蔓延是神所降下的责罚，为赎罪而鞭笞自己的身体并成为行者周游各地；医师之中也有人切开肿块，将毒蛇的肉作为药给予患者；此外，还有不少人建议用香草和酒精进行预防。为了获得免疫，甚至有人试图蹲在粪池中吸入恶臭。“Memento mori(牢记死亡)”的标语随处可见，还有人写就了《往生术》，教导人们应采取怎样的态度和行为才能顺利上天堂。
文艺复兴早期著名的文学家乔万尼·薄伽丘于1349年至1353年间著就的《十日谈(Decameron)》中，针对鼠疫如此写道：在我主降生后第一千三百四十八年，意大利的城市中最美丽的城市——就是那繁华的佛罗伦萨，发生了一场可怖的瘟疫。这场瘟疫不知道是受了天体的影响，还是威严的天主降于作恶多端的人类的惩罚；它最初发生在东方，不到几年工夫，死去的人已不计其数；而且眼看这场瘟疫不断地一处处蔓延开去，后来竟不幸传播到了西方。《十日谈》以10名富裕的男女佛罗伦萨市民逃到郊外躲避鼠疫，在10天内以每天讲一个故事的设定写就，是一部富于社交、机智、幽默、爱情元素的人文主义杰作，但其背景却是出自对鼠疫之恐怖的心理性逃避。此外，佛罗伦萨诗人、人文主义者彼特拉克所思慕的少女劳拉亦是死于鼠疫。
14世纪的黑死病在今日被认为是腺鼠疫，由以老鼠为媒介的鼠疫杆菌所引起，但利物浦大学的克里斯托夫·邓肯(动物学)及苏珊·斯科特(社会历史学)在详细调查研究了天主教会的记录、遗言及当时的日记等文献之后，于2004年合著《黑死病的重生》("Return of theBlack Death")，提出了黑死病并非腺鼠疫，而可能是由动物传染病所导致出血热，引起了一定的反响。不过，凯利以DNA鉴定的结果为依据否定了邓肯等人的见解，作出了黑死病就是鼠疫大流行的结论。17世纪与14世纪同样，欧洲气候由于小冰期而寒冷化，鼠疫再次大流行并造成饥荒，以英荷战争、三十年战争为首的战乱频发，使得人口数量剧减，因而此时期被称为“危机时代”。
至今为止，鼠疫在世界上曾有过3次大流行。第1次始于6世纪的“查士丁尼鼠疫”并持续到8世纪末；第2次从“黑死病”猖獗的14世纪直到17世纪末，而在奥斯曼帝国甚至持续到了19世纪中期左右。而第3次，则是从19世纪末到现在。19世纪末，发端于中国的鼠疫扩散到了全世界。这场疫情起源于1855年肆虐于云南省的腺鼠疫，1894年经由在香港的大流行而扩散到全世界。师从罗伯特·科赫的北里柴三郎被日本政府派遣到香港进行调查，随后与他人共同发现了腺鼠疫的病原菌。同年的几乎同一时间，活跃在瑞士及法国的医生、同时也是巴斯德研究院细菌学家的亚历山大·耶尔辛也发现了鼠疫杆菌，并确定了其与鼠疫的关系。就此，鼠疫的原因首次得到确认。在鼠疫的第3次流行中，最大的受害国是印度。据说在第二次世界大战之前，印度的死亡人数就达到了1，200万人以上。
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