橙色雨丝
康复3年的滤泡性淋巴瘤患者
淋巴瘤之家荣誉版主
首屈一指的站内淋巴瘤专家
“雨丝专栏”的撰稿人
先来说说“B淋巴细胞”
B淋巴细胞从骨髓里出来的时候，已经属于“成熟的B细胞”，因为细胞膜上已经“长出了”抗原受体，这是B细胞成熟的标志，但是，它还没有见过世面，所以被称为是Naive B cell，即“童真B细胞”或者是“未经受抗原刺激过的B细胞”。
每时每刻，都会有无数的这样的B细胞在骨髓中被孵育出来。有时候，因为某些未知的原因，这个过程中会出现错误，而且这个错误因为不太严重，所以未能被发现和纠正。比如说，偶尔有个别的B细胞会存在染色体t(14;18)易位，即Bcl-2基因断裂后跑到IgH基因旁边去做邻居，结果Bcl-2基因从此受IgH基因调控而高表达，产生很多Bcl-2蛋白，而Bcl-2蛋白是所谓“抗凋亡蛋白”的一种，B细胞表达这种蛋白后就好比拿着一块皇上给的免死金牌，从此拒绝凋亡了。
接下来，这个B细胞还会和其它B细胞一样，该干什么干什么。平时，它们就在外周血和二级淋巴器官中游荡，如果游荡很久都没有遇到和自己对得上眼的抗原（同源抗原），就会逐渐失去活力而凋亡，这其实是绝大多数B细胞的宿命。而少数B细胞，包括这位手里拿着免死金牌的B细胞，会幸运的遇到由滤泡树突状细胞提呈过来的、可以与自己独特的受体结合的抗原，于是，就像是至尊宝遇到紫霞，又被给了三颗痣，一下子被活化了，开始进入到生发中心去增殖，复制出一个又一个与自己一摸一样的B细胞，个个都持有这块免死金牌，即t(14;18)易位。
再来说说“生发中心”
“生发中心”（Germinal Center）这个词是一位叫做瓦尔特.弗莱明的德国生物学家起的，他从显微镜下观察到淋巴结的这个区域有大量的淋巴细胞产生，还以为人体内所有的淋巴细胞都是来源于此。其实这里只是被活化的B细胞增殖的地方，而且，增殖出来的B细胞大部分还是被淘汰，因为在这里还有一个自然选择的过程，只有经过受体基因高频突变后产生高亲和性受体的B细胞才能最终存活下来并进一步分化成记忆性B细胞和浆细胞。后来有的科学家建议把“生发中心”改名为“反应中心”（Reaction Center），可是由于生发中心这个词已经太过深入人心，结果改不过来了。
生发中心就好比是一所宽进严出的大学，而Bcl-2高表达的B细胞就好比被保送的学生，无论毕不毕业都不会被淘汰，大不了就留级，所以可以一直在那里混。那么，问题就来了：这种细胞，是淋巴瘤细胞吗？还不是。会成为淋巴瘤细胞吗？有可能！
进入正题说说“滤泡性淋巴瘤”
有句话叫做活久见，由于这种细胞总也不凋亡，还会缓慢的增殖，时间久了难免会发生更多的DNA复制上的错误，也就是基因突变。基因突变积累的多了，从量变到质变，有一天终于变成了令人讨厌的滤泡性淋巴瘤细胞。
有多少滤泡性淋巴瘤是这样产生呢？大约85%-90%的滤泡性淋巴瘤存在t(14;18)易位[1]。还需要发生哪些基因突变导致滤泡性淋巴瘤的产生呢？有很多，多到数不过来，不过，最常见的是MLL-2基因的突变，发生频率大约是80%-90%[2]。也就是说，存在Bcl-2基因异常的B细胞，如果再发生MLL-2基因的突变，十有八九就会发展成为滤泡性淋巴瘤啦！
这是滤泡性淋巴瘤起因的真相吗
目前，这个关于滤泡性淋巴瘤起因的理论还属于假说，因为我们还无法证明它是完全正确的，不过应该是非常接近真相了，因为与很多实际观察相符。
比如说，在研究滤泡性淋巴瘤MRD（最小疾病残留）的时候，一开始人们把外周血中的t(14;18)的细胞当作生物标记物（biomarker），后来发现不可行，原因是正常人群中也有相当一部分人的外周血中有极少量的t(14;18)的B细胞，而且，有趣的是，大家都知道白种人滤泡性淋巴瘤发病率高，黄种人发病率低，结果研究发现成年白种人中大约有一半人外周血中有t(14;18)的B细胞[3,4]，而成年黄种人中这个比例低于20%[5,6]，发病率的差异原来这么容易就能解释了！
再比如说，滤泡性淋巴瘤到底能不能被治愈，一直存在争议。某些复发甚至会发生在二十甚至三十年之后。那么，这部分人是真的复发，还是再次新发滤泡性淋巴瘤呢？看起来后者的可能性大一些。就算美罗华+化疗把所有的B细胞全部清除了，包括滤泡性淋巴瘤细胞以及尚未发展成淋巴瘤的t(14;18)B细胞，但是无法保证骨髓中新的B细胞产生的时候不会犯同样的错误，既然之前犯过这样的错误，说明在基因层面存在易感性，也就是说发生同样错误的概率比一般人会大很多，所以可以解释为什么会一错再错！
参考文献：
[1] Kahl, B. S., & Yang, D. T. (2016).Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood, 127(17),2055-2063.
[2] Morin RD, Mendez-Lago M, Mungall AJ,et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma.Nature. 2011;476(7360): 298-303.
[3] J Limpens, R Stad, C Vos , et al:Lymphoma-associated translocation t(14;18) in blood B cells of normalindividuals Blood 85: 2528– 2536,1995
[4] F Schüler, L Dölken, C Hirt , et al:Prevalence and frequency of circulating t(14;18)-MBR translocation carryingcells in healthy individuals Int J Cancer 124: 958– 963,2009
[5] Yasukawa, M., Bando, S., Dölken, G.,Sada, E., Yakushijin, Y., Fujita, S., & Makino, H. (2001). Low frequency ofBCL-2/J H translocation in peripheral blood lymphocytes of healthy Japaneseindividuals. Blood, 98(2), 486-488.
[6] Liang Y, Zhou R,Ye YF, Xie Y, Mao ZR. [BCL-2/IgH translocation in peripheral blood cells ofhealthy Chinese individuals of Han nationality located in Zhejiang area].Chinese J Med Genetics 2005; 22: 548–550.
在下一期《雨丝专栏》中，我们将继续谈滤泡性淋巴瘤起因的话题，主要来聊一下滤泡性淋巴瘤发生转化的原因。
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