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引言心肌炎是一种心肌炎性疾病，通过心内膜心肌活检(endomyocardial biopsy, EMB)并按照已制定的组织学、免疫学和免疫组织化学标准进行诊断[1]。该病可以呈急性、亚急性或慢性，心肌受累可为局灶性也可是弥漫性的。有症状患者的心脏表现往往为急性心力衰竭(heart failure, HF)的表现，但也可能出现类似于急性心肌梗死或快速性心律失常(包括猝死)或高度心脏传导阻滞的综合征表现。如果心外膜受累，则心包炎可能会引发胸膜炎性胸痛和心包积液。孤立的心内膜心肌炎症和纤维化见于Löffler心肌病、热带心内膜心肌炎、高嗜酸性粒细胞综合征和一些药物不良反应。
本文将总结心肌炎的病因和发病机制。心肌炎的临床表现、诊断、自然病程和治疗相关问题将单独讨论。(参见“成人心肌炎的临床表现和诊断”和“成人心肌炎的治疗及预后”)
发病率和病因根据国际疾病分类诊断编码，心肌炎的发病率为22/100,000，2013年全世界大约新发了150万例心肌炎[2]。
心肌炎可由多种感染性和非感染性疾病引起(表 1)。在感染性病因中，推测病毒是最常见的病原体，但细菌、真菌、原虫和蠕虫也可引起心肌炎[3,4]。在北美和西欧，20世纪90年代之前最常检出的病毒为肠道病毒(包括柯萨奇病毒)。细小病毒B-19和人类疱疹病毒6型是现在最常检出的病毒。本专题重点讨论病毒性和过敏性心肌炎(hypersensitivity myocarditis, HSM)。心肌炎的很多其他病因将在UpToDate的其他专题中详细讨论。包括：
●感染，如由A组链球菌引起的急性风湿热和Chagas病。(参见“急性风湿热的流行病学和发病机理”和“慢性Chagas心肌病的临床表现和诊断”)
●自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、Wegener肉芽肿、巨细胞动脉炎，以及多发性大动脉炎[5-7]。狼疮患者中，大约有9%的病例在临床上被怀疑有心肌炎，包括约6%的病例经超声心动图显示心脏整体运动减弱[5]。尸检研究表明，大多数死于狼疮的患者均存在心肌受累。(参见“成人系统性红斑狼疮的非冠状动脉心脏表现”，关于‘心肌炎’一节)
●药物不良反应，包括可卡因滥用，在鉴别诊断时可能被忽略[8,9]。(参见“可卡因滥用的心血管并发症的临床表现、诊断和治疗”)
病毒性或“特发性”心肌炎 — 病毒感染是淋巴细胞性心肌炎最常见的病因[10,11]。在20世纪60年代，血清流行病学研究表明人类心肌炎与肠道病毒感染有关，特别是柯萨奇病毒感染[12]。自此以后，已经发现大约有20种病毒与人类心肌炎有关(表 1)。此外，通过分子学技术，如PCR和原位杂交，可直接在急性心肌炎和扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患者的心脏中检测病毒基因组[13,14]。
病原体 — 西欧和北美的病例系列研究显示，病毒感染常与心肌炎相关，病毒感染定义为心脏活检样本中存在病毒基因组。在20世纪80年代和90年代，最常涉及的病毒为柯萨奇B组病毒[11,13,15-17]、腺病毒[13,17]、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)[18]、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)[13,19,20]、埃可病毒[17]、流感病毒[13]、EBV[13,21]以及儿童出疹性疾病病毒(包括细小病毒B19)[3,13,17,22-24]。人类疱疹病毒6型和细小病毒B19是当前在疑似心肌炎患者中最常检测到的病毒基因组[14,25,26]。在小型区域性暴发中，肠道病毒仍然会引起心肌炎。甲型H1N1流感病毒感染可能引起暴发性心肌炎[27]。
为预防天花感染而接种的痘苗病毒可导致心肌炎伴或不伴心包炎，在每10,000名接种疫苗的军人中大约引起1.2例，在每10,000名接种疫苗的民众中大约引起6例[28,29]。在民众疫苗接种计划中，如果只纳入拟诊病例，则心肌炎伴或不伴心包炎的发病率为1.3/10,000名疫苗接种者，如果纳入疑似病例，则发病率为5.5/10,000名疫苗接种者[30]。军人接种疫苗者的发生率较低，可能反映了由于他们是经过严格挑选的健康人群，没有基础疾病。(参见“痘苗病毒用作天花疫苗”，关于‘心肌炎与心肌心包炎’一节)
引起心肌炎的病毒感染相对频率和类型在一项大型多中心病例系列研究得到最佳评估，该研究纳入了经活检确诊心肌炎的患者[13]。共纳入了624例年龄为1日至42岁(平均年龄6.2岁)的患者，这些患者有急性心力衰竭(heart failure, HF)或心血管衰竭，且EMB结果根据Dallas标准为心肌炎阳性。(参见“成人心肌炎的临床表现和诊断”，关于‘Dallas标准’一节)
对患者的血液、尿液、粪便、鼻咽和EMB的标本进行了培养。进行了一系列血清学测试，并取血液和心脏组织进行了PCR以鉴定病毒核酸。另外149例患者有急性心力衰竭但EMB为阴性，被诊断为新发DCM；还对165例存在其他心脏疾病的对照患者进行了评估。得出以下结果：
●血清学、培养和心脏组织的PCR各在大约1/3的心肌炎患者中检测到了病毒病原体；PCR在20%的DCM患者中检测到病原体，但仅在1.4%的对照组患者中检测到病原体。血标本的PCR检测阳性率仅为1%。
●病例系列研究显示，在急性和慢性DCM患者的心肌活检标本中，PCR常检测到细小病毒B19[14,22,31]。
PCR的检测结果不能提供心肌炎的确切病因，因为不能排除与心肌炎发作无关的共发或既往病毒感染[13]。此外，外周血培养和PCR检测均为阳性的患者中，两种检测结果仅在76%的病例中显示为同种病原体。尽管存在这些问题，但这些数据提示病毒性病原体常与心肌炎的组织学证据有关。
发病率和患病率 — 一般人群中特发性或“病毒性”心肌炎的真实发病率尚未知。早期研究显示，柯萨奇病毒感染暴发期间，3.5%-5%的患者疑似有心脏受累[15,32,33]。然而，心肌炎的确诊有很大难度，因为作为标准诊断方法的EMB并不常用，而目前还没有明确的无创性“金标准”。此外，EMB可能显示淋巴细胞浸润，有时伴有心肌损伤的表现，采用传统组织学检查(Dallas标准)时，其敏感性可低至35%，但采用免疫组化和病毒PCR时可提高敏感性[13,14,17,21,24,31]。(参见“成人心肌炎的临床表现和诊断”，关于‘心内膜心肌活检’一节)
尸检研究所得出的心肌炎估计发病率随研究群体的不同而不同。一项注册研究纳入了1866例猝死的年轻运动员，6%存在心肌炎[34]。一项针对186例出乎意料的因病猝死高危儿童的报告显示，活动性心肌炎的患病率为5%[35]。大约2%的婴儿、5%的儿童以及5%-12%的年轻运动员其心血管性猝死由心肌炎引起[36]。
其他报告评估了心肌炎作为最初病因不明DCM患者病因的发生率。一项回顾性研究纳入了1230例这类患者，其中9%的病因被认为是心肌炎(根据Dallas标准)[37]，在心肌炎治疗试验(Myocarditis Treatment Trial)纳入的2200多例病因不明、病程小于2年的心力衰竭患者中，心肌炎的检出率为10%[38]。
某些群体发生暴发性病毒性心肌炎的风险似乎增加。例如，儿童可能会发生伴血流动力学不稳的严重疾病，特别是新生儿和免疫功能受损的患儿。一项病例系列研究纳入了62例DCM患者，并对其在就诊2个月内进行了心脏组织学检查，结果发现其中25例(40%)存在淋巴细胞性心肌炎[39]。
初始免疫应答的保护作用 — 到30岁时，18%-94%的个体会具有1种或多种柯萨奇B组病毒血清型的抗体[40-42]。感染后不久出现的体液免疫应答很可能是有益的，能够减轻炎症。
与初始免疫应答有益观点相符的是，心肌炎治疗试验研究者(Myocarditis Treatment Trial Investigators)观察到，体液免疫和细胞免疫应答越强烈，初次病情越轻微[38]。以下研究也支持这一观点：免疫缺陷的小鼠在接种柯萨奇病毒B3后7-14日发生了严重心肌炎，且随后的死亡率很高[43]。
初始免疫应答中可能具有保护性的因子是调节性T细胞[44]、自然杀伤(natural killer, NK)细胞[45]、一氧化氮[46]以及干扰素β和干扰素γ[47-49]。在胰岛β细胞表达干扰素γ的转基因小鼠模型中，所感染病毒的播散减少，且感染柯萨奇病毒B3后不会像正常小鼠那样发生心肌炎[47]。缺乏干扰素β基因的小鼠品系对柯萨奇病毒B3的易感性增加[48]。(参见下文‘细胞因子的作用’)
这些数据几乎全部来源于动物模型研究，但表明了在感染早期减轻病毒血症水平的重要性。然而，如果初始免疫应答不充分，持续存在复制且可能是复制缺陷型病毒可引发不良的自身免疫反应，或是直接导致心肌细胞损伤(参见下文‘自身免疫机制’)。
巨细胞性心肌炎 — 特发性巨细胞性心肌炎是一种罕见的严重自身免疫性心肌炎，其为病毒阴性且常常致命，免疫抑制治疗可能有效[50]。研究显示，该病归因于T淋巴细胞介导的炎症反应，大约20%的病例伴有系统性自身免疫性疾病[51-53]。动物模型研究显示，心肌肌球蛋白免疫接种可诱发一种类似于巨细胞性心肌炎的疾病[54]。一项研究平均随访5.5年发现，12%的巨细胞性心肌炎患者的自体心脏会复发[55]。
过敏性心肌炎 — HSM是一种嗜酸细胞性心肌炎，为心脏的自身免疫应答，往往与药物相关，常见特征是急性皮疹、发热、外周血嗜酸性粒细胞增多，以及ECG异常，如非特异性ST段改变或梗死图形[56,57]。然而，一些患者表现为猝死或快速进展性心力衰竭。HSM的真实发病率尚未知。一项尸检研究估算了HSM的发病率，在超过3000例连续尸检病例中检出了16例(<0.5%)HSM[57]。在其他病例系列中，移植时取出心脏的临床隐匿性HSM检出率为2.4%-7%[58]。
HSM通常在发生时间上与近期开始使用的药物有关。许多药物都可引起这种药物超敏反应综合征，包括甲基多巴、氢氯噻嗪、呋塞米、氨苄西林、四环素、阿奇霉素、氨茶碱、苯妥英、苯二氮卓类和三环类抗抑郁药[59-61]。然而，HSM并不总是发生在药物治疗早期。例如，有报道称，服用抗精神病药氯氮平的患者在使用该药后2年多才发生心肌炎[62]。(参见“药物过敏的发病机制”)
输注多巴酚丁胺治疗的患者中，也有2.4%-23%的患者发生嗜酸细胞性心肌炎[63-67]。尚不能确定该反应是因为对药物本身过敏，或是由于对很多多巴酚丁胺制剂中的防腐剂亚硫酸氢钠过敏[63,65]。其已通过EMB或回顾性检查移植时取出的心脏得到诊断。某些病例中，逐渐减少或停止输注多巴酚丁胺能够减轻外周血嗜酸性粒细胞增多并获得组织学改善[65]。
HSM的组织学特征通常是间质有明显的嗜酸性粒细胞浸润，但很少有心肌细胞坏死[57]。然而，少数明显药物过敏的患者会有巨细胞性心肌炎、肉芽肿性心肌炎，或坏死性嗜酸细胞性心肌炎[68,69]。这些疾病通常只有通过EMB才能与HSM相鉴别。(参见“成人心肌炎的治疗及预后”，关于‘嗜酸性粒细胞性心肌炎’一节)
乳糜泻 — 意大利的2份报告显示，乳糜泻(临床上通常未受到怀疑)是多达5%的自身免疫性心肌炎或特发性DCM患者的病因[70,71]。一项回顾性研究筛查了187例连续心肌炎患者抗肌内膜IgA抗体和抗组织谷氨酰胺转移酶抗体；阳性患者接受十二指肠内镜检查及活检[70]。(参见“成人乳糜泻的诊断”)
观察结果如下：
●9例患者(4.8%)有乳糜泻，而306例对照中仅有1例(0.3%)有乳糜泻。这9例患者的血清中均有抗心脏抗体。
●这些患者都没有乳糜泻的典型胃肠道症状(反复腹痛、腹泻和体重减轻)，但所有患者都存在补铁治疗无效的缺铁性贫血。
●4例存在室性心律失常但心功能正常的患者在仅采用无麸质饮食后即获得改善。5例患者有进展性心衰，经6个月以上的传统抗心力衰竭治疗未见缓解；继而采用免疫抑制治疗和无麸质饮食后，症状和左室射血分数(levt ventricular ejection fraction, LVEF；绝对增加值为18%-35%)均有显著改善。尽管心肌炎患者常自发改善，但这些患者采用长期的标准治疗无效。
一项研究纳入了45例乳糜泻患儿，其中抗肌内膜抗体滴度高的患儿存在亚临床性心脏收缩功能不全[72]。乳糜泻患者自身免疫性疾病的发生率增加，可能在一定程度上与肠道通透性增加导致抗原过量有关。(参见“成人乳糜泻的发病机制、流行病学和临床表现”)
虽然这些研究结果很吸引人，但目前对所有用其他原因无法解释的心肌炎患者筛查乳糜泻还为时过早。然而，询问患者有无胃肠道不适或难治性铁缺乏症的病史是合理的。
致心律失常性右室心肌病 — 致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)是一种罕见的临床疾病，其特点是室性心律失常和特定的右室病理改变。ARVC具有右室游离壁呈脂肪样外观；纤维脂肪组织取代右室心肌组织早期可引起典型的右室节段性室壁反常运动，随后累及整个右室，导致右室扩张。这种疾病常是家族性的。(参见“致心律失常性右室心肌病的发病机制和遗传学”和“致心律失常性右心室心肌病：解剖学、组织学和临床表现”)
研究表明，一些有ARVC解剖学特征而没有ARVC家族史的患者有心肌炎。在一份报告中，30例无ARVC家族史但有室性心律失常、有右室整体或节段性功能障碍的证据，且符合ARVC诊断标准的患者接受了广泛的右室和左室活检[73]。有21例患者(70%)存在局灶性炎症浸润伴邻近心肌细胞坏死，符合心肌炎的Dallas标准。
肥厚型心肌病 — 肥厚型心肌病患者可有符合心肌炎的组织学表现，且这些表现与左室收缩功能迅速恶化相关；目前已经在部分这类患者中检测到了病毒基因组[74]。
痘苗相关心肌炎 — 痘苗相关性临床疑似的心肌炎和/或心包炎是接种天花疫苗的并发症，将单独讨论。(参见“心肌心包炎”)
病毒性心肌炎与扩张型心肌病病毒性心肌炎在DCM中的作用是重要的临床问题。病毒性心肌炎引起急性或慢性DCM的可能机制有几种，包括病毒直接损伤，或是病毒持续感染引发体液或细胞免疫应答所致。
病毒直接损伤 — 我们对病毒性心肌炎发病机制的理解几乎全部来源于急性柯萨奇B组病毒感染的实验模型[75]。最早的改变是心肌细胞损伤，无细胞免疫应答。心肌细胞损伤可能是通过病毒直接毒性、穿孔素介导细胞溶解和细胞因子表达来介导的[76]。
细胞内事件 — 病毒通过细胞表面受体进入心肌细胞。柯萨奇-腺病毒受体(coxsackie-adenovirus receptor, CAR)是柯萨奇B组病毒和腺病毒A、C、D、E和F亚组共同的受体[77-79]。已发现CAR基因位于染色体21q11.2[80]。除了极少数情况以外，病毒进入细胞要求有CAR的表达。观察性研究已确定了显性负性抗肌萎缩蛋白C末端片段在病毒性心肌病中的作用，这使病毒性心肌炎新增了一条路径和潜在治疗靶点[81]。
CAR的发现使得有可能通过干预措施阻断CAR来治疗柯萨奇B组病毒或腺病毒引起的严重心肌炎病例。辅助受体包括整合素，对于某些柯萨奇B组病毒株来说还包括衰变加速因子(delay-accelerating factor, DAF，即CD55)[82]，对病毒感染效率有决定性作用[83,84]。心肌细胞内信号转导通路的活性也可影响病毒复制，从而也可能决定个体对柯萨奇B组病毒心肌炎的易感性[85]。
柯萨奇B组病毒经CAR进入细胞后，病毒基因组被翻译成结构性的衣壳蛋白和几种分解病毒多聚蛋白的蛋白酶。病毒蛋白酶2A还可以分解某些宿主蛋白，病毒蛋白与细胞骨架直接相互作用是心肌细胞持续损伤的机制之一。一项转基因小鼠模型研究表明，让蛋白酶2A只在心脏表达就足以诱发DCM[86]。
蛋白酶2A在体内能分解抗肌萎缩蛋白，导致抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体被破坏，而该复合体是正常心功能至所必须的[87]。这一复合体的破坏也见于与抗肌萎缩蛋白基因突变相关的遗传性心肌病，如假肥大型肌营养不良[88](参见“Duchenne和Becker肌营养不良的临床特征及诊断”)。抗肌萎缩蛋白缺陷型细胞中，柯萨奇B组病毒的释放更加高效[89]。因此，抗肌萎缩蛋白缺陷型小鼠的病毒复制量更大，心肌病更严重。
持续病毒感染 — 如上所述，初次免疫应答对柯萨奇B组病毒心肌炎的发生有预防作用。一项研究在免疫功能正常的小鼠品系中诱发柯萨奇B组病毒心肌炎，阐明了持续病毒复制可能有重要作用[90]。研究发现，肠道病毒RNA存在于急性心肌炎中，并且在心肌病的慢性期中持续存在。
随后的研究表明，持续的病毒感染可导致心肌功能障碍[91,92]。例如，一项转基因小鼠模型研究表明，在不形成感染性病毒子代的情况下，柯萨奇病毒DNA的表达和病毒RNA的合成可引起类似人类DCM的典型形态学特征[92]。分离出的心肌细胞存在兴奋-收缩偶联功能的缺陷和收缩减弱。
人体血清学检测、PCR及探针杂交的结果进一步支持了心肌细胞持续病毒感染与发生DCM间的关联[13,17,93,94]。在20世纪90年代，腺病毒及肠道病毒是最常被检测到的病毒。在后来的研究中，细小病毒B19和人类疱疹病毒6型更常被检出[13,14,26,95-99]。此外，很多其他病毒也参与其中，包括HIV、HCV、CMV和水痘病毒[14,26,100-103]。(参见上文‘病原体’)
上文引用的一项报告纳入了172例经PCR发现心肌受病毒感染的连续患者，其结果间接支持病毒持续感染参与了发病过程[17]。中位时间6.8个月时随访复行活检，病毒基因组已自发清除的患者中，1/3的患者LVEF升高(58% vs 50%)；相反，病毒基因组持续存在患者的LVEF下降(54% vs 51%)。
肠道病毒 — 以下研究结果阐明了肠道病毒持续感染在DCM发生中的可能作用：
●在上文引用的一项针对心肌炎患者的大型多中心病例系列研究中，149例患者的活检结果为阴性并被诊断为新发DCM[13]。其中12例患者(8%)经PCR检测出肠道病毒。215例对照(无DCM)中，只有1例(0.5%)检测出肠道病毒。
●早期的一项病例系列研究纳入了45例左室功能不全且临床怀疑心肌炎的患者，其中22%患者的心肌组织存在活跃肠道病毒RNA复制；而在26例对照活检标本中均未发现肠道病毒RNA[97]。
●一项研究前瞻性地评估了120例存在心肌炎或特发性DCM的患者，结果在34%的患者中检测到了肠道病毒RNA序列[98]。2年时，肠道病毒阳性患者的死亡率显著高于肠道病毒阴性患者(25% vs 4%)。然而，另一份报告得出了不一致的预后数据：2年时肠道病毒阳性DCM患者的死亡率显著更低(5% vs 19%)[104]。还有一项研究显示有无病毒基因组与结局无关[14]。
腺病毒 — 在20世纪80年代和90年代，常在患有心肌病的儿童中发现腺病毒[105]，而现在儿童和成人中腺病毒少见[96]。一项回顾性研究纳入了94例特发性DCM成人患者和14例对照，结果13%的患者检测出腺病毒2型基因组DNA，另外13%的患者检测出肠道病毒RNA[95]。所有对照的标本中两种病毒均为阴性。随后的2项病例系列研究显示，在经活检证实的心肌炎[14,31]或DCM[14]成人患者中，腺病毒少见。
HIV — 晚期HIV感染常发生DCM(偶尔由心肌炎引起)，其预后较差。HIV感染者中的DCM可能由gp120蛋白的毒性、抗病毒药物的不良反应或机会性感染[101,106]引起。HIV很少感染心肌细胞，目前认为HIV的直接心脏毒性少见。在CD4计数平均值为246、未接受抗病毒治疗的HIV感染者中，14份心脏活检样本中有6份(44%)存在心肌炎。最常检出的病毒为EBV和HSV[107]。(参见“HIV感染者合并心血管疾病”，关于‘心肌病’一节)
丙型肝炎 — 在日本，已经有人提出HCV感染与心肌炎和心肌病相关。一项纳入了697例日本患者的多中心研究发现，肥厚型心肌病患者中的HCV抗体阳性率为10.6%，DCM患者中为6.3%，而正常对照中为2.4%[102]。这些数据表明，在日本人群中，HCV感染可能与肥厚型心肌病相关。目前还缺少研究来确定北美和西欧人群中HCV感染与心肌炎和心肌病的关系。这些吸引人的观察结果还有待单独验证。HCV并不是明确的嗜心性病毒，尚不清楚其是如何导致心肌病的。一项动物模型研究显示，HCV核心基因转基因小鼠到12个月时发生了心肌病[108]。这一观察结果提示HCV核心蛋白可能参与了发病机制。
其他 — 与上述评估特定病毒引起DCM的研究报告不同，一项研究对245例特发性DCM患者的EMB进行了针对多个病毒基因组的PCR分析，结果这些患者都不存在活动性或临界心肌炎的证据[109]。67%的患者检测出病毒基因组，且27%为多重感染。活检标本中最常分离出的病毒是细小病毒B19(51%)、人类疱疹病毒6型(22%)、肠道病毒(9%)，以及EB病毒、腺病毒和巨细胞病毒，后三者的检出率均不超过2%。存在细小病毒B19的病毒基因组也与特发性左室舒张功能障碍有关[110]。
自身免疫机制 — 无论有无病毒诱发，自身免疫机制都参与了心肌炎的发病机制。一部分经活检证实为病毒阴性的心肌炎患者符合自身免疫性疾病的Witebsky-Rose标准[11,31,50,54,70,71,111]。自身免疫性心肌炎可单独发生，也可发生于具有心脏以外的自身免疫性疾病(如，SLE)时[5]。30%-40%的特发性DCM患者病例也可能与自身免疫有关[111]。(参见“扩张型心肌病的病因”，关于‘自身免疫’一节)
在病毒性心肌炎患者中，初始免疫应答可以限制感染早期病毒血症的程度，可预防心肌炎(参见上文‘初始免疫应答的保护作用’)。然而，如果初始应答不充分，病毒可能不会被消除，随后可发生进一步心肌细胞损伤。除了病毒诱发的直接损伤以外，持续存在但又无法作为完整病毒复制的病毒基因组片段可能会引发不良的自身免疫应答(图 1)[112]。然而，在患者中和有遗传易感性的实验模型中，可能会在没有确切的病毒性心肌炎既往史的情况下发生自身免疫性炎性心脏病。
很大一部分心肌炎合并DCM的患者被发现存在可能致病的针对多种细胞成分的自身抗体。自身抗原包括α和β心肌肌球蛋白重链、β1肾上腺素能受体、腺嘌呤核苷酸转运体(adenine nucleotide translocator, ANT)、支链酮酸脱氢酶(branched chain keto acid dehydrogenase, BCKD)、多种肌膜蛋白、结缔组织，以及细胞外基质蛋白，包括层粘连蛋白[113-119]。
病毒感染后自身免疫性病例中抗心脏抗体致病机制可能首先是病毒诱发的直接心肌细胞损伤，并伴有细胞内蛋白的释放。细胞内抗原可能会被免疫系统识别为异物，因为之前这些抗原被隔离而不受免疫监视，或者是通过肠道病毒蛋白和心脏蛋白之间的分子模拟。CD4+ T细胞通过刺激B细胞、细胞毒性细胞因子和CD8+ 细胞毒性T细胞而引起心肌细胞损伤。通过间接免疫荧光检测发现人体心脏有器官和疾病特异性的IgG类抗心脏自身抗体，可预测家族性和非家族性谱系中的DCM患者亲属以后会发生DCM或左室功能障碍[120]。
在抗体介导的DCM中，免疫球蛋白的亚类可能很重要。一项研究纳入了82例DCM患者，结果显示IgG3的水平高于对照组，但IgG1或IgG2则没有[121]。另一项报告纳入了76例临床疑似心肌炎或DCM的患者，血浆IgG3水平与心力衰竭严重程度的血流动力学指数和超声心动图指数均显著相关[122]。
IgG3的作用可能对治疗方式有影响。通过免疫吸附法清除自身抗体时，可以使用蛋白A柱(结合并清除大部分IgG，但对IgG3的亲和力较低)，或使用抗IgG柱(对所有IgG亚类均有特异性)。一项试验比较了采用这两种蛋白柱治疗DCM(每月1次)的效果，结果只有抗IgG柱治疗组在首次治疗和在3个月时的心脏指数有显著改善[123]。若IgG3的清除更高效，这种获益可能会更大[124]。(参见“心力衰竭的试验性疗法及新兴疗法”，关于‘免疫吸附’一节)
抗α肌球蛋白抗体 — 已有几份报告阐明了抗α肌球蛋白抗体的潜在重要性。例如，一项研究显示，53例临床心肌炎患者中有17%存在抗α肌球蛋白抗体，而缺血性心脏病患者中仅有4%，正常对照组中仅2%[114]。
另一项病例系列研究纳入了33例患者，17例存在抗α肌球蛋白抗体[115]。大多数患者这种抗体至少持续存在6个月，而起初无该抗体的患者在诊断为临床心肌炎之后并没有新出现这种抗体。与无抗α肌球蛋白抗体的患者相比，有该抗体患者的左室收缩和舒张功能6个月时获得改善的可能性更低(LVEF无改善 vs LVEF绝对升高9%)。(参见“成人心肌炎的治疗及预后”)
抗β1肾上腺素能受体抗体 — 抗β1肾上腺素能受体抗体也可能在心肌炎进展到DCM的过程中发挥作用。一项关于兔动物模型的研究中，给兔接种β1肾上腺素能受体序列后，兔体内产生了抗β1肾上腺素能受体抗体，并发生了类似于人类特发性心肌病的心肌病[125]。这些发现似乎适用于人类，因为在多达38%的特发性DCM患者中可检测到这些自身抗体[116,117]。
通过选择性免疫吸附清除抗β1肾上腺素受体抗体后，特发性DCM患者获得了临床改善[117]。(参见“扩张型心肌病的病因”，关于‘自身免疫’一节)
除了促进心肌损伤以外，这些自身抗体中的一个亚类(针对性地作用于β1肾上腺素能受体第2胞外结构域)还对β肾上腺素能受体发挥激动剂样活性，可能参与了严重室性心律失常的发生[116]。
自身反应性T细胞 — 细胞免疫也可能参与了DCM的发生。一项研究在评估了特发性DCM患者的心肌、淋巴结和胸腺组织标本后，阐明了这一点[126]。活化的辅助性T细胞(T helper cell, Th)和细胞毒性T细胞的过度表达与存在柯萨奇B组病毒相关，病毒的存在可能促发了超抗原介导的免疫应答(图 1)。
在动物模型中，细胞免疫是柯萨奇B组病毒感染后心肌炎中心肌损伤的主要机制[127,128]。一项研究阐明了这一点，该研究将有遗传易感性的小鼠与经基因敲除后无CD4+和/或CD8+ T细胞的小鼠交配[127]。在接种柯萨奇B组病毒后14日，缺乏CD4+ T细胞小鼠的炎症浸润稍微减轻，而同时缺乏CD4+ T和CD8+ T细胞小鼠的炎症浸润明显减轻。除了Th1和Th2 T细胞介导的心肌损伤外，释放IL-17的Th17+ T细胞也可以介导自身免疫性心肌炎。Th17途径很有趣，因为其可被选择性阻断而不影响中性粒细胞的活化[129]。在心肌炎实验模型中，已分化的CD4+ T细胞在特定细胞因子环境中可能改变其功能程序(Th17和调节性T细胞均可改变功能程序)，从而改变其产生的细胞因子类型[130]。
细胞因子的作用 — 在病毒感染之后，细胞因子可以正向和负向调节淋巴细胞的功能，对参与组织修复和稳态重建的很多其他细胞类型的活性有明显影响。(参见“细胞因子在风湿性疾病中的作用”)
动物模型研究表明，心肌炎进展到DCM的过程以细胞因子表达的变化为特征[131]。Th1细胞因子在病变早期表达，包括IL-2、IFN-γ和IL-1β[132]。Th1细胞因子减少和Th2细胞因子IL-10增加预示着从心肌炎到纤维化和DCM的转变。在大鼠中，IL-10基因转移可以预防自身免疫性心肌炎，这可能是通过抑制早期Th1型免疫应答而实现的[133]。然而，一项纳入病因不详心肌炎患者的研究显示，血清中IL-10的水平较高的患者，其病情更为严重，死亡率更高[134]。
少数动物和人体研究表明，TNF-α参与了心肌炎和DCM的发病机制[135]。一项研究支持TNF-α参与了心肌炎的发生，该研究使用了心肌表达TNF-α的转基因小鼠[136]。心肌细胞产生这种细胞因子就足以引起严重的心脏病变，包括透壁性心肌炎、双侧心室最终纤维化、心腔扩张，以及左室功能障碍。此外，一项病毒性心肌炎引起心力衰竭的小鼠模型研究表明，死亡率与TNF-α水平之间有很强的线性相关性[137]。
人类心肌炎中，EMB标本显示TNF-α前体和TNF-α转化酶(TNFa converting enzyme, TACE)水平增高，TACE负责将心肌细胞和间质细胞内的TNF-α前体转化为成熟形式[138]。在纽约心脏协会(New York Heart Association, NYHA)心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级的心力衰竭患者中TACE和TNF-α的表达比NYHAⅠ级和Ⅱ级的患者更多，表达增加与左室容积呈正相关，与左室收缩功能呈负相关。然而，TNF-α在DCM中的临床意义尚不明确，因为有关抗TNF-α治疗的随机试验未显示出获益。在将实验模型的研究结果用于临床之前，应对确定由病毒感染引起的与自身免疫引起的人类心肌炎/DCM中的细胞因子表达谱进行对比研究。
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●基础篇(参见“患者教育：心肌炎(基础篇)”)
总结
●病毒损伤和病毒感染后的自身免疫应答可简化为一个三期模型，用于描述从急性病毒感染进展至扩张型心肌病(DCM)的各个阶段；急性病毒性心肌炎和自身免疫性心肌炎/DCM的发生如图所示(图 1)。这两种模式并不互相排斥，可以解释不同的患者亚组中心肌炎进展为DCM的过程[139]。
·第1阶段是病毒感染伴心肌细胞死亡，发生于病毒进入细胞后数小时内。在这一急性期，心肌细胞受到病毒直接损伤后死亡，导致宿主蛋白暴露于免疫系统。
·紧随其后的第2阶段是固有免疫应答，由功能异常的调节性T细胞、NK细胞、INF-γ和一氧化氮参与。
·第3阶段为病毒特异性免疫应答，包括产生针对病原体的抗体。无遗传易感性的动物和人体可以恢复，几乎不造成后果。在有遗传易感性的实验动物和人体中，随后T细胞对自体心肌自身抗原(例如，心肌肌球蛋白)的免疫耐受会瓦解。这会导致心肌慢性炎症、细胞坏死/凋亡及纤维化，这些是由体液(自身抗体介导)和/或细胞介导的器官特异性自身免疫引起的。这些患者可能会死于心律失常，或进展为DCM的某一期伴慢性心力衰竭。
●对于有遗传易感性的动物和人，无症状潜伏期较长，其特点为持续存在心肌组织炎症及损伤，导致在原位可检测到免疫激活标记物(心肌内炎症细胞、HLA增多以及黏附分子)，在外周也可检测到免疫激活标记物(循环中出现抗心脏自身抗体、细胞因子水平增加)。病毒感染或其他环境病原可能起到二次攻击或促进/加速因子的作用。研究发现，抗心脏自身抗体在DCM之前数年出现，可以预测家族性和非家族性谱系中的DCM患者亲属随后会发生DCM或左室功能障碍，这一结果符合上述模型[140]，还可以反映心脏以外自身免疫性疾病中会出现什么情况(图 1)[11]。
