诱导免疫耐受—自身免疫病治疗的新思路

【编者按】自身免疫耐受是阻止免疫反应”误伤“正常的机体阻止的一项重要的生理过程，而这种机制往往在自身免疫性疾病中被破坏。而导致破坏的始动因素是来源于机体免疫细胞在识别抗原中的错误，对这一错误的修正首先要找出被错误识别的抗原成分。来自瑞典卡罗林斯卡学院的科学家在这方面迈出的重要的一步。

近期，研究人员已经确定了四种新的脑蛋白，它们是多发性硬化症 (MS) 中 T 细胞靶向蛋白，这一发现可能有助于为患者开发更精准和更安全的治疗方法。这项名为“多发性硬化症中四种新型 T 细胞自身抗原和个人自身反应谱的鉴定”的研究发表在《科学进展》上。T 细胞表面受体TCR能特异性的识别抗原成分并触发免疫应答。MS 是一种自身免疫性疾病，其中身体的免疫系统错误地攻击神经系统的健康部分。这种攻击的一部分被认为是由对“自身抗原”做出反应的 T 细胞驱动的：即“自身抗原”是被细胞误认为具有感染威胁而启动防御反应。了解免疫系统针对哪些分子启动 MS 的炎症攻击可能会导致诱导免疫系统“耐受”此类分子的治疗方法。这些可能比目前广泛应用的治疗疗法更安全。

瑞典卡罗林斯卡学院的学生 Mattias Bronge 博士在一份新闻稿中说：“现有的 MS 治疗对免疫系统的影响相当不加区别，这最终有可能导致并发症，例如感染。” “因此，更准确地针对驱动疾病的免疫细胞指导未来的治疗可以提高疗效并减少副作用。”虽然在 MS 中报告了许多候选药物，包括髓鞘碱性蛋白 (MBP)、蛋白脂质蛋白 (PLP) 和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG)，但促进对此类自身抗原耐受性的疗法“充其量只是疗效适中”。研究人员写道。“对缺乏疗效的一种解释是，有效的耐受化治疗需要针对更多的自身抗原，并且最好根据每个人的疾病驱动自身抗原进行个性化设置，”他们补充说。“一旦确定了患者的个体自身抗原谱，就可以相应地调整治疗方法。大多数自身免疫性疾病是由 T 细胞驱动的，如果我们能找到一种方法将它们靶向治疗多发性硬化症等疾病，我们就可以为其他自身免疫性疾病的副作用更少的更精确治疗铺平道路，”Hans Grönlund 博士说。 Karolinska 的首席研究员和该研究的合著者。由卡罗林斯卡学院的科学家领导的研究小组着手鉴定与 MS 有关的新型自身抗原。科学家们筛选了 T 细胞对 63 种不同脑蛋白的反应性。在最初的筛选中，该团队使用了来自 16 名接受 Tysabri（那他珠单抗）治疗的 MS 患者的样本，以及来自健康对照的 9 名样本。

结果在另外两个组中得到验证。一组包括 61 名接受 Tysabri 治疗的 MS 患者和 28 名性别匹配的健康对照。另一个包括 31 名未经治疗的 MS 患者，以及来自健康对照的 20 个样本和来自 MS 以外的神经系统疾病患者的 19 个样本。除了已确定的自身抗原（如 MOG）外，结果还揭示了四种可能的自身抗原，这些抗原从未与 MS 相关：脂肪酸结合蛋白 7 (FABP7)、prokineticin-2 (PROK2)、reticulon-3 (RTN3) 和突触体相关蛋白 91 (SNAP91)。“在这项研究中，我们对 T 细胞对 CNS 蛋白的反应性进行了广泛筛选，并确定 FABP7、PROK2、RTN3 和 SNAP91 是 MS 中 T 细胞靶向的自身抗原，”研究人员总结道。“据我们所知，这是这四种蛋白质首次被鉴定为 MS 中的 T 细胞靶标，”他们补充说。在随后的实验中，研究人员用每种蛋白质对小鼠进行了免疫——也就是说，将这些蛋白质与其他分子一起注射以刺激针对这种蛋白质的免疫反应。虽然小鼠没有出现类似 MS 的症状，但对小鼠大脑的分析表明，用所有四种蛋白质进行免疫会导致神经系统炎症增加。科学家们写道：“这些新型自身抗原可以为快速有效的诊断测试铺平道路，并为未来的抗原特异性耐受免疫疗法提供靶点。”研究人员发现，基于 HLA-DRB1 基因的变异，自身抗原反应没有差异，HLA-DRB1 是一种已知会影响 MS 风险的免疫相关基因。他们指出，男性的自身抗原反应往往比女性强，但强调存在相当大的变异性，因此很难从这项相对较小的研究中得出确切的结论。