调控B细胞产生抗体的Tfh细胞数量异常增加会导致自身免疫性疾病，因此同时存在一种抑制性细胞群：滤泡调节T(follicular regulatory T cell,Tfr)细胞来维持正常免疫耐受。
滤泡调节T细胞：起源、功能、定位随着对Tfr细胞的进一步了解，小鼠模型和人体内Tfr亚群表征、活性和免疫调节功能的差异认识也逐渐细化。
chapter1：亚群分类和表征
人和小鼠Tfr细胞中，按照来源均可分为nTfr、iTfr和cTfr亚群。自然Treg细胞的称为nTfr细胞；
来源于Th细胞形成的外周Treg(pTreg)也能在免疫后几天内形成一部分iTfr；
cTfr细胞则指在体内长期存活的记忆样循环中的Tfr细胞。
（1）根据CD25分类的nTfrnTfr小鼠人
表达CD25- Tfr亚群下调FoxP3、Helios、CD103、GITR和Blimp1，上调Bcl6、CXCR5和PD-1。CD25- Tfr亚群表达Helios+ BCL6hi CXCR5hi PD-1hi，表达水平与小鼠相似。
CD25high Foxp3high亚群则表达额外的Treg效应分子如Entpd1、CTLA4、Icos和GZMB，并上调IL-10和CCR5的表达。CD25high Foxp3high亚群表达高水平的FOXP3、Entpd1、TIGIT、OX40、GITR、HELIOS、BLIMP1、CTLA4和IL-17RA
CD25+ nTfr细胞一般表达中等水平的CXCR5和PD1。
分布CD25− nTfr亚群更多地分布在GCs内。在CXCR5和PD1高表达的基础上，人CD25− TfR细胞可能与小鼠CD25− Tfr一样定位于GC内。
CD25- Tfr细胞在人扁桃体中的出现频率明显低于小鼠。
CD25+ nTfr亚群则主要分布在GCs周围的滤泡中。CD25+ nTfr亚群主要定位在卵泡中。
细胞因子Prdm1和IL-10主要由CD25+ nTfr细胞产生CD25+ nTfr亚群也表达IL-10，但不是产生比例最高的亚群。
转化在GC应答的早期阶段：IL-2可能是通过触发Blimp1转录因子，从而抵消Bcl6介导的nTfr细胞CXCR5和PD-1的上调传导，从而阻断CD25+ nTfr细胞转化和移动。目前还不清楚是什么因素促使Tfh细胞转变为CD25hi Tfh细胞和iTfr细胞，可能是IL-2通过低亲和力的IL-2受体IL-2Rβ被Tfh细胞感知。
在GC应答的后期阶段：IL-2下降，使得部分CD25+ nTfr→CD25- nTfr细胞，↑Bcl6+ CXCR5high PD-1high，同时转移到GC内分布。
部分Tfr细胞上调Foxp3表达，下调IL-21产生相关的基因，从而进一步分化为iTfr细胞。
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（2）iTfr细胞iTfr小鼠人
来源在GC应答晚期，还有一部分CD25- Foxp3+ CD4+ T细胞积累，即Tfh来源的FoxP3+GC驻留T细胞，又称诱导的iTfr细胞。类似小鼠
表达
均为FOXP3+ AIOLOS+ LAG3+ CD127−，表达KLRB1和CD3 8的水平高于其他滤泡T细胞亚群。
分布
在CXCR5和PD-1高表达的基础上，iTfr细胞在GCs中更丰富。
大多数Tfr细胞是nTfr细胞。 iTfr亚群平均数量高于nTfr亚群。在儿童扁桃体中，iTfr克隆的数量大约是nTfr克隆的两倍。
细胞因子下调IL-21表达高表达IL-21和IL-10
这部分细胞因子表达功能主要由nTfr产生。iTfr细胞则同时表达PRDM1和IL-10，并且与人nTfr细胞相比，再次刺激后产生IL-10的细胞比例更高。
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（3）cTfr细胞cTfr小鼠人
表达CXCR5+ ICOSint FoxP3+CD45RA− CXCR5+ FOXP3+，大多数cTfr细胞是HELIOS+ CD25+ CD127low
与非滤泡Treg细胞相比，CD38在cTfr细胞上的表达有所上调。
由于人iTfr细胞也上调CD38，所以猜测cTfr细胞很可能包括记忆性iTfr细胞和nTfr细胞。
分布cTfr细胞可在二次免疫激活时被招募到SLO卵泡和GC中。
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chapter2：功能活性
功能活性小鼠人
①Th/Tfh细胞增殖和细胞因子产生的调控Tfr细胞抑制Th细胞的激活及其增殖。
Tfr细胞促进了共培养的B细胞和Tfh细胞的长期表观遗传变化，改变了它们的代谢调节，并减少了Glut1的表达。
加入IL-21可以逆转Tfr介导的Glut1表达减少。类似小鼠
②抑制B细胞反应与PC的形成TFR细胞可以在GC反应的高峰期直接抑制GC B细胞。该作用依赖于GC B细胞产生CCL3和Tfr对CCL3分泌细胞的趋化作用。人cTfr细胞能够抑制Tfh细胞体外激活的B细胞和PC的形成，其效果与nTreg细胞相似。
nTfr细胞可能有助于限制GC B细胞以直接接触依赖的方式产生抗体分泌细胞。Tfr细胞产生高度保守的神经素，可被GC B细胞直接摄取。人Tfr细胞也产生神经素，类似小鼠Treg细胞，从而直接作用于GC B细胞。但其具体产生神经蛋白的亚群尚不明确。
③转铁蛋白受体细胞与自身免疫性疾病的关系多种缺陷小鼠模型中都显示，Tfr缺陷小鼠会导致形成抗dsDNA抗体和系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病症状加重。在TFR细胞消融后，小鼠体内多种自身抗体上调。不同疾病中，Tfr水平和疾病关系相反。
一种假设是，Tfr细胞对GC表现出普遍的非特异性抑制，限制了从扩增和分化为效应细胞的B细胞克隆的选择，从而保留更多非外来抗原性B细胞。负相关：在RA和SLE中，cTfr的频率都有增加和减少的报道。MS患者和重症肌无力患者的TFR细胞频率降低，重症肌无力患者的Tfr细胞与疾病的严重程度呈负相关。
正相关：干燥综合征和强直性脊柱炎中，cTfr细胞频率增加与抗SSA/Ro、抗SSA/Ro自身抗体和轻微SGS的淋巴细胞浸润呈正相关。
④外源抗原特异性B细胞的正向调节对免疫和感染的最佳B细胞反应需要Tfr细胞。人CD38+ iTfr细胞与GC B细胞共培养时，比CD38- nTfr亚群在体外实验中产生的IgG和IgA显著增加。
人cTfr细胞不支持B细胞在细胞培养中存活和产生抗体。
目前仅确认IL-10对于GC B细胞循环和亲和力成熟是重要的。IL-10介导的小鼠TfR细胞对GC B细胞的调节可能是非常不同的，因为表达IL-10的IL-25+nTfr细胞主要是自身抗原特异性的。
⑤调节IgE反应Tfr细胞在调节IgE反应中可能扮演着相反的角色。通过调节IL-10的产生；
通过神经素的直接调控。
负向调节：
可能是通过转铁蛋白受体介导的抑制IL-13的表达，进而B细胞向IgE的转换；
以及通过nTfr细胞表达的神经素肽直接作用于B细胞。例如，儿童血清中的IgE滴度与扁桃体CD25+ Tfh细胞呈负相关，与人类扁桃体中Tfr细胞的总体频率呈正相关。
同时，变应性鼻炎患者的cTfr细胞数量减少，经变应原免疫治疗后cTfr/cTfh比值恢复。
正向调节：
当GCs参与IgE PB反应时，IL-10可能支持GC B细胞在亮区和暗区之间的循环；
同时支持变应原特异性B细胞的亲和力成熟来增强对外来抗原的IgG1和IgE应答。
所有研究都表明Tfr缺陷伴随着总IgE的显著增加。
参考文献：
1.Sophia Sokolova, Irina L Grigorova, Follicular regulatory T cell subsets in mice and humans: origins, antigen specificity and function, International Immunology, Volume 35, Issue 12, December 2023, Pages 583–594, https://doi.org/10.1093/intimm/dxad031
2.Swanson RV et al. Antigen-specific B cells direct T follicular-like helper cells into lymphoid follicles to mediate Mycobacterium tuberculosis control. Nat Immunol. 2023 Apr 3.
3.Le Coz C et al. Human T follicular helper clones seed the germinal center-resident regulatory pool. Sci Immunol. 2023 Apr 14;8(82):eade8162
