导语
导语：医药科技日新月异，回顾一例HER2阳性晚期乳腺癌患者10年的治疗经历，追溯10年来抗HER2治疗的迭代历程。
专家简介
简要病史
患者为46岁女性，2013年1月于其他医院确诊乳腺浸润性导管癌后进行了右乳癌改良根治术，术后1月余来到山东大学齐鲁医院化疗科就诊，术后病理显示为III级浸润性导管癌，分子分型为Luminal B型（ER阳性和HER2阳性），TNM分期为pT2N2aM0(IIIA)，Ki67＞30%。
治疗经过及疗效评估
术后辅助治疗
尽管目前指南、专家共识并没有提及TEC（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）方案，但是国内有系列研究报道在新辅助化疗中应用TEC方案均具有良好获益。并且乳腺癌辅助化疗方案的多个大型临床研究数据进行的汇总分析发现，在真实临床实践中，多西他赛与蒽环类的联合方案中TEC应用比例最高（52%），而国际指南所推荐的TAC方案在中国实际使用频率相对较低[1]。这可能在于表柔比星的不良反应较多柔比星轻，因而实际临床应用相对更广泛[2]。基于此，该患者术后辅助治疗选择TEC x 1个周期，随后调整为EC x 3个周期治疗。
HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，加用曲妥珠单抗，可显著降低复发和死亡风险，已成为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准靶向治疗。HERA研究[3]证明化疗后加曲妥珠单抗显著改善预后。B‑31/N9831研究[4]确立了AC‑TH优于常规 AC‑T化疗。因此，该患者术后辅助方案中又加用了曲妥珠单抗，即化疗后接受了4个周期的TH（多西他赛+曲妥珠单抗）方案。
此外，鉴于该患者具有术后放疗指征（淋巴结转移≥4枚），因此，患者行术后辅助放疗。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）推荐[5]，对于ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，皆应接受术后辅助内分泌治疗。而辅助内分泌治疗与化疗同时进行可能会降低疗效，一般在化疗之后进行，但可以与放疗（他莫昔芬除外）及曲妥珠单抗治疗（±其他抗HER2治疗）同时进行。因此，该患者在放疗后行术后辅助内分泌治疗，药物为他莫昔芬。
晚期一线治疗方案的选择
曲妥珠单抗是最早研发上市的抗HER2药物，可以有效抑制HER2阳性乳腺癌进展，与多种化疗药物联合具有协同增效作用。H0648[6]和M77001[6]研究证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类的一线标准治疗地位。但本案例患者在术后辅助治疗过程中出现远处淋巴结转移，为曲妥珠单抗原发耐药患者。
晚期二线治疗方案的选择
曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够带来生存获益，因此二线继续使用抗HER2靶向治疗。基于当时（2013年）的研究证据，可供选择的晚期二线治疗方案包括曲妥珠单抗+卡培他滨（HX）、拉帕替尼+卡培他滨（LX）、拉帕替尼+曲妥珠单抗（LH）、T-DM1（未在国内获批）、依维莫司+曲妥珠单抗+化疗。因为患者在辅助治疗结束1年内复发，因而HX并不符合再次使用的条件，并且综合考虑疗效以及药物可及性等，选择拉帕替尼+卡培他滨方案用于晚期二线治疗。
EGF100151研究[8]比较拉帕替尼+卡培他滨与单用卡培他滨的疗效，入组病例为曲妥珠单抗治疗失败患者，结果表明，拉帕替尼+卡培他滨治疗可显著延长PFS （31.3周 vs 18.6周）和OS（71.4周 vs 56.6周）。这一结果确立了拉帕替尼的二线抗HER2治疗地位。
患者于2013-11开始接受拉帕替尼+卡培他滨治疗，治疗5个月后，疗效评估为PR，2015-7疾病进展。至此，PFS为21个月。
晚期三线治疗方案的选择
患者二线治疗进展后再次活检，病理显示：（左锁骨下区淋巴结）见转移癌组织；（左腋窝淋巴结）见转移癌组织。IHC：ER(+,15%),PR(-),HER2(3+), Ki-67 30%。
HR＋/HER2＋乳腺癌是一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的乳腺癌。国内外指南均强调HR＋/HER2＋乳腺癌的早期和晚期治疗基础是抗HER2治疗，在此基础上联合化疗或内分泌治疗[9]。TAnDEM 研究[10]评估了曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HR＋/HER2＋晚期乳腺癌的疗效，结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药可延长HR＋/HER2＋晚期乳腺癌患者的 PFS，两组中位PFS分别是4.8个月和2.4个月，中位OS分别为28.5个月和23.9个月，ORR则分别为20.3%和6.8%。
鉴于有研究表明戈舍瑞林对于进展期乳腺癌有效且耐受性良好，并且国内外已经对于戈舍瑞林联合芳香化酶抑制剂治疗绝经前复发转移性乳腺癌进行了相关探索[11]。因此，该患者三线治疗选择戈舍瑞林+阿那曲唑+曲妥珠单抗。直至内分泌治疗耐药进展，PFS为8个月。
晚期四线治疗方案的选择
对于HR＋/HER2＋转移性乳腺癌,内分泌治疗联合HER2靶向药物双通道阻滞是有效的治疗手段。BOLERO-2研究[12]证实，在非甾体类AI治疗失败后，依西美坦联合依维莫司较单用依西美坦显著提高PFS（7.8个月 vs 3.2个月），复发或死亡风险减少55%。因而该联合方案可作为非甾体类AI失败后的选择。同时继续联合曲妥珠单抗和戈舍瑞林治疗。戈舍瑞林+依西美坦+依维莫司+曲妥珠单抗用于四线治疗，PFS为11个月。
晚期五线和六线治疗方案的选择
四线治疗进展后，患者出现左乳及周围、左上臂内侧皮肤浸润，通过对手术标本+两次活检标本进行全基因检测，却没发现任何有意义的治疗靶点。考虑到不论HR的表达状态如何，化疗联合曲妥珠单抗可明显改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS。并且当时的中国晚期乳腺癌诊治专家共识及乳腺癌诊治指南推荐，在T-DM1未上市的情况下，可选择继续使用曲妥珠单抗同时更换化疗药物[13]。因此，五线治疗选择长春瑞滨+曲妥珠单抗，而PFS仅为2.5个月；疾病进展后，六线治疗选择紫杉醇脂质体+曲妥珠单抗，PFS仅为1.5个月。
晚期七线治疗方案的选择
T-DM1是最早研发的针对HER2的ADC，于2013年被FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。其关键Ⅲ期EMILIA研究[14]纳入经曲妥珠单抗、紫杉醇治疗出现疾病进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机行 T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果表明，T-DM1组优势显著（ORR：43.6% vs 30.8%，P<0.001；PFS：9.6 个月 vs 6.4 个月，P<0.001；OS：30.9个月vs 25.1个月，P<0.001）。可见T-DM1疗效明显优于拉帕替尼+卡培他滨，且总体耐受性更好。虽然该药物当时尚未在国内批准上市，但是2017-7-18患者还是尝试了T-DM1用于抗HER2七线治疗，治疗4个月后，疗效评估为CR,之后疾病进展，其PFS为13个月。
晚期八线治疗方案的选择
2017年SABCS大会上，吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机、开放、阳性药平行对照、多中心II期临床研究中[15]，吡咯替尼+卡培他滨相比拉帕替尼+卡培他滨能显著延长患者的PFS（18.1个月 vs 7.0个月）。基于该研究成果，2018年吡咯替尼在国内获批上市。因此，患者于2018-10接受吡咯替尼+卡培他滨作为第四种抗HER2治疗，2019-9患者左侧腋窝淋巴结转移缓慢进展，至此PFS为13个月，并调整方案为吡咯替尼+卡培他滨+沙利度胺，PFS为3个月。直至2020-2，总的PFS为16个月。
晚期九线治疗方案的选择
CLEOPATRA研究证实无论HR状态如何，化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可以进一步改善 HER2阳性晚期乳腺癌的PFS和OS。这使得双靶治疗成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，并且该适应症于2018年在中国获批。2019 ASCO会议上公布的CLEOPATRA研究[16]中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的中位OS为57.1个月，相比曲妥珠单抗+多西他赛对照组显著延长了16.3个月，8年OS率达到37%，对照组仅为23%。由此表明，经过8年长时间的随访，曲帕双靶+化疗对比单靶+化疗仍然可以带来持续的获益。因此，2020-3选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+吉西他滨作为九线治疗方案，但是治疗仅2周期时，疾病进展且出现脑转移，遂行颅脑放疗+曲妥珠单抗治疗。
晚期十线治疗方案的选择
伊尼妥单抗（Inetetamab）是中国首个创新Fc段优化的抗HER2药物，与曲妥珠单抗具有同样的抗HER2效应，同时伊尼妥单抗具有更好的ADCC效应。HOPES研究[17]评价了伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性。参加该试验的患者既往接受化疗方案不超过3线，按2: 1比例随机进入试验组(伊尼妥单抗联合长春瑞滨)或对照组(长春瑞滨单药治疗直至疾病进展或不能耐受，序贯给予伊尼妥单抗)治疗，结果表明与单用长春瑞滨相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗使得HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS显著延长。基于此，2020年伊尼妥单抗在我国获批上市。
抗HER2小分子靶向药物和HER2单克隆抗体作为不同作用机制的抗HER2药物，两者在对HER2靶点的抑制上可以起到互补的作用。并且吡咯替尼联合曲妥珠单抗已经开展了相关探索。鉴于这些考虑，2020-07患者接受伊尼妥单抗+吡咯替尼+白蛋白紫杉醇治疗，但是仅仅2个周期后疾病进展，患者出现颈部、锁骨上下、腋窝淋巴结肿大；上肢、前胸、颈部水肿；声音嘶哑、憋喘；上肢疼痛用镇痛药。
晚期十一线治疗法方案的选择
患者既往经历了十线抗HER2治疗，治疗策略包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、二代ADC药物，结果均以疾病进展告终。DS-8201作为一种新型ADC药物，相比T-DM1在结构和机制具有明显优势，其高活性载药为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，不易与乳腺癌常用化疗药物产生交叉耐药性；基于GGFG四肽的连接子可裂解，且稳定性较高，即使同时携带8个载药分子，在血液中的载药释放率也极低；此外，载药还具有膜渗透性能发挥强效旁观者效应。在这些特性的加持下，DS-8201的疗效得到大幅提升[18,19]。
DESTINY-Breast01是一项旨在评估DS-8201在HER2阳性、不可切除和（或）转移性乳腺癌且既往接受治疗的受试者中应用的Ⅱ期、多中心、开放性临床试验[20]。该研究分为两个阶段，第一阶段确定RP2D，第二阶段确定RP2D下的疗效。结果表明，第一阶段确定5.4 mg/kg剂量作为RP2D，研究共招募184位对现有抗HER2药物（包括T-DM1）耐药的HER2阳性乳腺癌患者，既往治疗中位线数为6（2-27）。2019年SABCS首次公布的结果显示应用DS-8201（5.4 mg/kg），中位随访时间为11.1个月，可达到60.9%的ORR和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，中位PFS为16.4个月。2020年SABCS和2021年ESMO分别更新研究结果，最新的数据表明[21]，其中位PFS和中位OS分别长达19.4个月和29.1个月。该研究充分表明，DS-8201在多线治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者中仍然能发挥强效的抗肿瘤活性。
患者于2020-12接受DS-8201 x 4个周期的治疗，疗效评估为PR，并且无咳嗽气促等症状，CT未见间质性肺病（ILD）。
患者接受DS-8201治疗11个周期后，至2021-5-27，疗效评估为临床完全缓解(cCR)。DS-8201整个治疗过程中的白细胞和中性粒细胞减少以及血小板减少情况无特殊。
病例总结及思考
病例总结和点评
本病例患者为HR+/HER2+乳腺癌，术后抗HER2辅助治疗过程中接受曲妥珠单抗+化疗，疾病进展。针对该曲妥珠单抗原发耐药患者，仍然考虑持续抗HER2治疗。在当时的环境下，可供选择的药物主要包括曲妥珠单抗和拉帕替尼，但是曲妥珠单抗并不符合再使用条件，遂选择拉帕替尼+卡培他滨二线治疗。
疾病进展后再次活检，患者的ER表达由二线治疗前的60%下降到二线治疗后的15%，既往有研究[22]发现ER高表达的HR＋/HER2＋乳腺癌的生物学特性与HR＋/ HER2－乳腺癌相似，抗HER2靶向治疗获益有限；而ER低表达的HR＋/HER2＋乳腺癌的生物学特性与HR－/HER2＋乳腺癌相似，应以抗HER2靶向治疗为基础。对于本例患者，在T-DM1未上市的情况下，后续治疗仍然将抑制HER2通路作为基础治疗。并且既往研究表明，HR和HER2信号通路的双重抑制可改善HR＋/HER2＋晚期乳腺癌患者预后，因此患者三线、四线治疗均选择内分泌联合抗HER2治疗方案。之后，在没有合适药物选择的情况下，患者五线、六线治疗均选择曲妥珠单抗+化疗的方案，但其获益十分有限。七线治疗使用T-DM1，患者的生存获益才出现一次转机（PFS为13个月）。
并且患者在T-DM1治疗进展后，吡咯替尼、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗先后在中国获批上市，该患者的治疗选择逐渐增多，八线治疗选择吡咯替尼+卡培他滨，PFS为16个月，再次增强了患者的治疗信心。但是好景不长，患者九线、十线治疗中，疾病很快发生进展。直到DS-8201的出现，可谓力挽狂澜，尽管既往经过了高达十线的治疗，患者在接受DS-8201治疗仅4周期时即获得PR，并且未出现ILD，治疗11周期时，获得cCR，为患者创造了令人鼓舞的生命奇迹。
该案例也启示我们，针对HER2的生物靶向药物已经成为治疗乳腺癌的重要突破，并且随着药物的不断发展，今后HER2阳性晚期乳腺癌患者面临的治疗选择也会愈来愈多，如何针对合适的人群，在合理的用药时机，将这些药物进行排兵布阵，为患者带来更大的治疗获益，将是我们临床工作者需要重点思考的问题。
我们可以很欣喜地看到，此位十一线的患者既往使用了诸多抗HER2治疗方案，包括曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼及T-DM1，病情进展之后，选择DS-8201仍然带来了很大的临床获益，也期待DS-8201在国内的上市申请尽快获批，给更多的患者带来新的治疗希望。
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