来源：小崔和他的小伙伴们
导读:
阿尔茨海默病(AD)是人类一个主要的健康问题。对阿尔茨海默病病理学和症状学之间联系的不完全理解是其治疗的关键障碍。最近，转化研究已经开始将蛋白质改变和沉积、大脑网络功能障碍和认知缺陷各点联系起来。神经元活动紊乱，尤其是在AD早期出现的潜在的兴奋/抑制(E/I)失衡，可被认为是结构性脑病理与认知功能障碍之间的中心联系。虽然有新出现的(非)药理学选择来影响这种失衡，但人脑动力学的复杂性影响着这方面的开展。近期《Ageing Research Reviews》期刊上发表了题为“Neuronal excitation/inhibition imbalance: core element of a translational perspective on Alzheimer pathophysiology ”的文章，作者认为，在计算机网络模型的支持下，着眼于AD的微观、中观和宏观的神经生理学方面的整合，统一AD的基础和临床知识，可以为其提供一个通用的框架，为提出合理的治疗靶点提供视野。
在过去的十年里，随着先进的记录技术和理论工具等出现，研究蛋白质病变与神经元间传达错误、功能性网络失效以及神经退行性变的机制相关的研究迅速增加。各种在细胞水平上未完全理解的、多因素的复杂性引导我们更加关注他们在综合功能上更高级的结果：神经元兴奋(E)/抑制(I)失衡。神经元E/I平衡的破坏可能导致人脑回路和其大规模网络功能障碍，并导致认知障碍发生。形成这一事件链的各个组成部分之前已经通过动物模型、人类神经生理学记录和计算模型进行了报道。然而，到目前为止，还没有一个被普遍接受的框架，能以一种连贯和直观的方式将这些发现联系起来。本篇综述中，患者认为将AD神经元结构病理和临床症状联系起来的缺失环节是神经生理学。一个以E/I失衡作为关键的神经生理学框架，可以统一AD在不同分析水平上发现的现象(图1)。文中作者概述了AD病理和E/I失衡之间直接联系的现有证据，以及对神经元(回路)功能的影响，讨论人类早期AD研究中宏观层面的神经生理学发现，而这些发现(间接)暗示神经元活动过度/缺乏。最后，作者介绍了计算模型作为一种强有力的工具，不仅可以研究神经生理机制，弥合微观和宏观水平之间的差距，而且还可以预测和评估动态靶向干预的结果。同时作者总结和强调了神经生理学在AD中被低估的核心作用，提供了一个专注于E/I平衡，并以治疗为导向的研究框架，讨论了尚未解决的问题和潜在的未来攻坚方向。
图1 基于Aβ诱导的AD神经生理疾病机制的简化多尺度方案
突触水平的损伤：微观层面
AD的有两个主要的标志性病变：细胞外Aβ斑块和细胞内过度磷酸化的tau蛋白丝状聚集体(成对螺旋丝；PHFTau）组成的神经原纤维缠结(NFT)。然而，大量的研究表明，Aβ斑块积累和PHFTau也可存在于非痴呆个体中，并且与正常衰老有关。此外，Aβ肽和tau蛋白可能在突触的正常功能中起作用。因此，AD病理学中出现的一个主要问题是，突触水平的改变本身在多大程度上解释了AD早期认知能力下降，以及如何改善和预防这些改变？目前，最广泛接受的假说之一是，在某些病理条件下，Aβ肽和tau蛋白导致突触前和突触后元件的毒性作用，导致突触改变和丢失，这是AD患者认知功能下降的主要结构相关因素。
1.1 Aβ沉积
神经束中的Aβ沉积被认为对轴突和树突有毒性作用，从而改变了特定的突触回路。AD的动物模型表明，Aβ斑块导致与Aβ接触的树突局部形态改变。然而，Aβ斑块也接触，甚至包裹着神经元胞体。由于锥体细胞是迄今为止最丰富的神经元类型，所以认为这些神经元是受Aβ沉积影响最大的主要群体也是合理的。因此，由于斑块可能出现在锥体细胞和兴奋性或抑制性突触的轴突连接中，或者与神经元胞体直接相关，从而影响抑制性的体周连接——这两种空间斑块的相对丰富程度可能会不同地影响AD可能发生的特定突触回路的改变(图2)。
图2 Aβ斑块可能出现在神经细胞中或与神经元细胞体直接相关，这两种斑块构型的相对丰度可能影响AD中可能发生的特定突触回路的改变。
1.2 Tau磷酸化
Tau的异常磷酸化导致PHFTau的形成，PHFTau是特征性的AD和其他tau相关疾病神经元内NFTs的主要成分。Tau改变如何影响大脑皮层回路，以及与阿尔茨海默病的典型认知障碍恶化有何相关性仍然是一个有争议的问题。在先前一项评估AD患者锥体细胞中树突棘可能变化的研究中可知，树突棘的数量和形态的显著变化与NFT的存在有关(图3)。由于树突是记忆、学习和认知的基本结构，这些变化构成了AD发病机制中一个重要的早期事件。然而，在神经元缠结前，PHFTau的存在似乎不会改变锥体神经元。因此，阿尔茨海默病的特征性认知损害很可能取决于拥有发育良好的缠结神经元的相对数量。
图3 人类大脑皮层锥体细胞树突的改变显示了不同的PHF-tau免疫染色模式。
综上所述，Aβ斑块以及Aβ的可溶性形式可引起与Aβ接触的树突和胞体的局部改变，包括树突棘的局部丢失和胞体周围GABA能中间神经元终末的丢失。这些体周GABA能突触的丢失可能有助于过度活跃神经元的存在，而这些神经元可能会引起癫痫样活动。PHFTau可能参与了导致AD认知衰退的树突棘丢失的更普遍的变化；NFT神经元在神经元的所有树突状区域都显示出显著的树突棘丢失-以及随之而来的突触丢失。因此，虽然Aβ斑块和寡聚体可能是神经元过度兴奋的主要原因，但PHFTau可能更多地与神经元活性和连接性降低有关，这可能解释了AD不同阶段上在空间和时间上的不同神经生理活动模式。
从细胞到神经元回路损伤：中观层面
2.1 AD动物模型的体内神经生理记录
在体内，淀粉样斑块附近的神经元在细胞水平成像和电生理学中有相当大比例的活动异常增加。长期的视频-脑电图记录也为淀粉样蛋白相关神经元过度兴奋性的作用提供了额外的证据支持，表明了许多携带Aβ的小鼠模型表现出自发的、反复发作的癫痫样放电。人们越来越认识到，许多阿尔茨海默病患者表现出癫痫样和癫痫发作活动。此外，最近的证据表明，过度兴奋甚至可能先于淀粉样斑块的形成，并推动tau病理从内嗅皮层传播到海马区和脑皮质。
目前有大量的机制证据表明，在淀粉样斑块周围高度富集的可溶性Aβ可介导神经元过度活动。各种实验结果表明，在体内神经元回路中局部的可溶性Aβ会诱导其活动增多，而通过抑制β或γ分泌酶来抑制Aβ的产生，则可以阻断活动增多，此亦有力地支持了上述观点。从机制上讲，Aβ和超兴奋性之间的联系被归因于依赖Aβ的E/I平衡的变化，是有利于兴奋作用的，例如通过抑制谷氨酸再摄取。为了更全面地了解疾病不同阶段由于蛋白病理改变引起的神经生理学变化，最近人们对tau蛋白的作用及其与Aβ的相互作用进行了评估。Busche等人揭示了一种tau依赖的对许多神经元的活动和沉默的抑制作用，其主导了Aβ依赖的神经元过度活动，同时也揭示了Aβ和tau之间有协同效应。且重要的是，tau的回路效应依赖于可溶性tau的种类，而不是NFTs。
越来越多的证据表明，包括小胶质细胞和星形胶质细胞在内的非神经细胞(其中表达了大多数AD危险基因)，无论在发育中或成熟的大脑，其在神经回路的兴奋性和可塑性方面发挥了关键作用，并且这些疾病相关的功能和结构改变可能导致AD患者的神经系统衰竭。小胶质细胞直接与神经元通信，神经元活动不足会激活小胶质细胞，小胶质细胞反过来可以减少神经元的放电。多条证据表明，小胶质细胞促进阿尔茨海默病患者突触异常和神经元丢失，从而导致突触E/I平衡受损。此外，星形胶质细胞在AD中会在结构和功能上出现异常，由于星形胶质细胞在突触上的战略地位，这些变化可能会进一步削弱突触和电路活动。而最近的转录学研究也表明少突胶质细胞与AD的发展密切相关，同时灰质和白质中的髓鞘丢失，但这以什么方式和在多大程度上导致AD回路功能障碍仍然是一个深入研究的主题。
2.2 与Aβ和PHFTau相关的神经元水平的改变:可能的功能意义
阿尔茨海默病动物模型上的研究表明，Aβ和tau可引起皮层环路功能活动的改变。众所周知，一些处在阿尔茨海默病受损皮质区域的神经元群体没有受到影响，而另一些神经元群体则根据相关皮质区域的不同而不同程度地发生改变。这种差异可能表明了神经元退行性病变过程中的不同步骤。此外，Aβ和tau对神经元回路的影响可能取决于哪个神经区域 (图2和图3) 受到影响或其病理改变的程度。同样重要的是，在皮质区域和皮层之间，tau改变的水平和Aβ斑块密度的变化存在明显的差异。此外，在阿尔茨海默病早期，淀粉样蛋白沉积和NFT在不同的皮质区域被发现：淀粉样蛋白沉积位于皮质(主要位于额叶的基底区域、颞叶和顶枕叶)，而海马结构缺乏淀粉样蛋白沉积。相反，NFT主要分布在经嗅觉和内嗅觉皮质中，然而其本在CA1中以及皮质发育初期极少表达的。同时，淀粉样蛋白沉积和NFT逐渐影响多个皮质区域和皮质下区域。因此，大脑回路的改变本质上变得更加复杂，随着疾病的进展，解释可能的功能含义变得越来越困难。
总之，越来越多的实验证据表明AD早期存在明显的E/I失衡。数据表明，这种失衡至少有一部分是由Aβ斑块和可溶性Aβ寡聚体的积累介导的。此外，可溶性tau促进神经元活动的沉默，因此这两种效应的结合有助于改变大脑回路之间的功能通讯。当然，在动物模型中发现的这种高/低兴奋性双重特征，是否在人类神经生理学记录中类似地遇到，并是否与认知障碍有关，仍然是一个有争议的问题。
阿尔茨海默病中从神经回路到神经生理学：宏观尺度
越来越多的证据表明，在微观和中观尺度上存在依赖于Aβ和tau的E/I失衡，作者希望解决人脑中大规模的神经回路和网络处理后果相关问题。脑网络功能障碍(区域间交流)越来越被认为是临床AD表型的功能性表现。功能网络变化出现在疾病的临床前阶段的早期，与疾病的严重程度相关，并显示出疾病的特异性。
3.1 区域性脑活动：光谱分析
在AD患者的脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)的神经生理记录中，一个典型的发现是大脑振荡活动的进行性(即从MCI到痴呆)减慢，特别是后主导α节律的减少。慢δ/θ(分别为0、5-4和4−8 Hz)频段活动增加与内侧颞叶的脑萎缩相关，并存在于淀粉样蛋白阳性的健康受试者中，而这些受试者后来发展为痴呆症。虽然AD的振荡变化，如逐渐减慢，从以往文献中已经很清楚了，但其潜在的机制仍然难以捉摸。反过来，AD的早期海马活动中断是一个经常观察到的现象，尽管经常提到θ和γ频率的变化，但这如何转化为振荡变化是很重要的。一个相关迹象是临床前期淀粉样蛋白沉积高的区域的相对α(8−13 Hz)功率增加，但其后在主观认知下降、轻度认知障碍和痴呆发生时会下降。此外，α功率降低与脑脊液中磷酸-tau(p-tau)水平的升高有关，这是疾病晚期的迹象。
3.2 区域间通信
大脑功能网络是如何改变的，并与神经病理和认知能力下降有关？功能连通性代表了两个时间序列之间的统计相关性，该度量提供了一种基于不同频段的振荡活动来建立大脑区域之间的功能关系的方法。作者这里描述了一系列实验，在这些实验中，大脑区域间通信在疾病的不同阶段(临床前和前驱症状)被破坏。在无症状淀粉样阳性(临床前)受试者中，相对于淀粉样蛋白阴性者，楔前小叶和双侧顶下小叶之间的相位同步(δ和θ频带)增加。由于这些参与者没有表现出疾病的典型代谢或形态学体征，长距离功能网络损害可能是潜在蛋白质病理毒性效应的结果。甚至在更早的时候，AD患者的亲属在患痴呆症的典型年龄前十年就表现出这种同步性的增加。在另一项评估患有SCD（主观认知下降）的健康老年受试者研究中，报告了后部区域同步性降低。后部区域的这种干扰特征与“级联网络故障”假说是一致的，该假说可能始于大脑后部区域和超负荷的中枢区域。SCD受试者的这种低同步性出现在与Nakamura报告患者中相似的大脑区域。Nakamura等人于2017年报告了年轻的无症状受试者的超同步现象。因此，这可能表明超同步性先于低同步性 (图4)。此外，SCD受试者在前部区域表现出超同步性。在MCI（轻度认知障碍）患者中也发现了前部超同步性和后部低同步性的组合，后部区域的功能网络受损更严重。在一项国际多中心盲法研究中也发现了在轻度认知障碍患者中的这种前后网络的超同步性，预测了从轻度认知障碍转变为痴呆症，并且已经出现在年轻的和老年健康受试者的APOE-ε4携带者中。事实上，海马GABA中间神经元如何极易受到与APOE-ε4携带者相关的神经毒性效应的影响。该基因型的携带者在与默认模式网络相关的区域有很高的Aβ沉积概率。在X模型的框架下可以更好地理解这种超同步现象。这个模型是以纵向设计开发的，在两年的随访期内，与那些没有转变为AD的患者相比，后来发展为痴呆症的MCI患者表现出更高的同步性。然而，当MCI患者转变为痴呆症时，他们的大脑网络同步出现崩溃，这与之前表现出超同步的大脑区域相同。相反，不转换的人表现出相反的模式，在随访期内同步性增加，因此增加了他们患痴呆症的风险。这种超同步性可以在癫痫的神经生理学基础的框架内被理解。在一些癫痫综合征中，GABA能传递的丢失可能会导致多动，增加脑电图和脑电图记录中大脑振荡活动局部同步的可能性，这在某些癫痫综合征中是常见的。事实上，越来越多的临床证据表明，阿尔茨海默病患者癫痫样活动的风险增加。此外，在大约42%的AD患者中发现了亚临床致痫活动，其导致认知能力下降更快。有癫痫发作的遗忘性MCI(aMCI)患者比无癫痫发作的aMCI患者其认知能力下降约提前6.8年。同时，癫痫活动在AD患者中比其他痴呆更常见，这表明与过度兴奋的联系可能和AD的病理生理学有关，而不仅仅是神经变性的非特异性后果。因此，超同步化可能是在淀粉样斑块附近的动物模型中看到的皮层过度兴奋的结果。
图4 疾病不同阶段的神经生理概况
人们对tau蛋白在人类神经生理记录中的作用知之甚少。在α/β波段中，后部皮质不同区域(包括后扣带和眶额叶皮质)的同步性降低，并与脑脊液中p-tau水平升高相关。这一发现与在微观和中观尺度上发现的结果一致，在微观和中观尺度上，tau减少了树突的数量，并有助于神经元沉默。然而，p-tau也介导了前扣带皮层(ACC)和内侧颞叶在β频段的同步性增加)，这可能是由于与淀粉样蛋白沉积的相互作用，而淀粉样蛋白沉积主要导致神经元过度激活。此外，由于PHFtau的影响，脊椎树突和功能神经元数量的丧失可能导致晚期疾病中大脑振荡活动的减缓和细胞集合的低同步化。事实上，在痴呆症患者中，tau沉积(用tau-PET评估)与α频段同步性降低和慢频段同步性增加相关，并与认知障碍相关。综上所述，在人类的神经生理记录中经常可以发现组合的高同步化和低同步化，并且可作为AD不同阶段功能而被调节 (图4)。
3.3 AD患者的网络损伤:图论方法
为了更好地理解超/低同步化对网络功能的影响，采用网络理论的方法是很有帮助的。图论方法在描述阿尔茨海默病的宏观功能性脑网络损伤方面尤其成功。AD显示出一种明显的逐渐网络崩溃的模式，除了预期的连接丢失和总体有效的网络拓扑之外，还反复观察到一个显著的现象：即大脑中高度连接的“中枢”区域似乎在AD中最脆弱。集群增加和大脑中枢丧失的趋势反映了与认知障碍相关的大脑区域的逐渐隔离。除了功能连接性值降低外，中枢主要在大脑的后部受损，重心从后部转移到前部。这提出了一个有趣的问题，即多个频段对“中枢”区域的损害是否相互关联。在这方面，应用多路网络分析发现，AD患者的几个脑中枢(海马、默认模式网络的后部区域和枕区)在不同的频段都受到了损害，这表明在不同的频谱上，损害之间存在密切的关系。这一发现可以解释为什么之前的超同步现象在几个频段被发现。这种网络崩溃似乎与疾病的病理生理负荷以及认知障碍密切相关。
那么，“中枢”区域易受攻击的原因是什么呢？一个简单的解释可能是，由于长期高水平的新陈代谢需求和可塑性，这些区域更容易逐渐磨损(由AD病理加速)。最近提出了这样一种机制，并考虑了如何更好地解释年龄是AD的主要风险因素以及病理传播模式。尽管如此，这一假说与早先描述的阿尔茨海默病的异常神经元动力学有何关系？现代网络分析非常适合解决这个问题，因为它的目标是将大脑结构与功能联系起来。例如，网络建模允许进行损伤模拟研究，探索结构性网络损伤和系统功能障碍之间的关系以及对更一般的系统级损伤进行模拟。
虽然有趣，但这些结果只是在宏观尺度上提供了与数百万相互连接的细胞的集体行为有关的新见解。因此，它们能与潜在的微尺度神经元活动和同步的异常模式联系在一起吗？这些局部高/低同步化和高/低活动的迹象是否真的代表了潜在的神经元E/I紊乱？要回答这些基本问题，微观、中观和宏观尺度需要整合到一个强大的、因果的、多层次的框架中。
AD跨空间尺度的计算神经生理学
直观地说，人类数据表明早期区域活动增加和大规模同步似乎反映了先前在微观尺度上描述的潜在神经元过度活动。然而，从细胞层面到宏观层面的直接翻译还没有完全理解。为了获得更完整的阿尔茨海默病病理生理学理论，需要从细胞到网络故障进行更严密的机械描述和验证。其实，计算大脑网络建模(BNM)可以帮助将不同尺度上的神经元过度活动与改变的大脑网络功能联系起来。
4.1 以整合量表来理解：阿尔茨海默病
最近，人们试图利用所谓的“神经大体模型”的耦合网络来弥合细胞和大尺度大脑动力学之间的鸿沟。它们描述了皮层区域的振荡神经元活动，并提供了对例如人类α节律的逼真描述，这在闭眼休息状态M/EEG数据中最为突出。定义了神经元的属性，如兴奋性和抑制性神经元的膜电位，以及它们之间的相互作用，这导致了放电模式和典型的观察到的振荡行为。然后，这些模型可以根据人类结构连接性(例如，基于DTI)进行耦合。这个动态网络会产生新出现的系统级活动，并输出类似脑电图的神经生理学数据。最先进的、用户友好的脑动力学模拟器的一个例子是“虚拟大脑”。如此，单个模型中最佳的E/I平衡和耦合将与AD在不同认知领域的认知表现相关联。假设人脑网络动态的这种高级建模允许有意义的推断，那么就可以探索大规模网络的低级别效应。一般的方法是观察观察到的神经元行为异常是否会导致观察到的大规模水平的网络恶化。通过在模型中实施“疾病”算法，可以研究随着时间的推移多动症的假定病理效应。
4.2 整合量表治疗：治疗模拟
如果异常的大脑活动可以导致认知障碍，甚至结构损伤，那么通过有针对性地对神经元活动进行“微调”，它也可能被援引来对抗病理生理机制。在阿尔茨海默病中，当细胞死亡和突触失去动力时，神经元稳态突触伸缩调节神经元的放电活动。然而，这种效应本身可能是病理性的，因为它会导致兴奋性和抑制性回路之间的失衡增加，从而导致更大的钙介导的兴奋性毒性。模拟表明，在经历AD样细胞死亡的网络中加入低强度电刺激可以提高整体活性，并打破这种稳态-兴奋毒性级联反应。而剩余细胞内活性的增加减少了兴奋和抑制回路的失衡，并降低了对持续损伤的敏感性。任何能够做到这一点的体内治疗都将产生重大的临床影响。
在对E/I平衡的计算机修饰中，已经提出了具体的治疗策略，以对抗多动和保持功能网络的完整性。将神经元的兴奋性水平以不同的方式变化可用于模拟药物或脑刺激技术的效果(工作流程示意图见图5)。在这里，最好的策略是对兴奋性神经元进行全局的、选择性的刺激。这在一个过度活跃的网络中似乎是矛盾的，但它强调了在多尺度系统中起作用的反直觉的力量，并呼应了胆碱酯酶抑制剂的作用。最终，这些理论预测应该通过临床研究来验证。
图5 模型引导干预开发，从神经元活动到大脑网络功能再返回
总之，计算机模型研究表示，(淀粉样蛋白诱导的)神经元过度活动是AD的早期病理迹象，它扰乱了大脑回路功能，导致振荡减慢，损害了网络连通性，并且它可以被修改以对抗AD的影响。在更广泛的层面上，这些研究说明了计算建模的潜力，可以将实证结果整合到一个有意义的共同框架中，而不是对单独的发现进行汇总。我们亟需对AD机制的多尺度病理生理模型进行进一步的系统探索和验证。
关注E/I(im)平衡
在包括毒性蛋白沉积和大脑网络功能障碍的多尺度病理生理级联反应中，将单一因素标记为“中心特征”可能是不合适的。然而，这种级联反应中的特定成分可以代表诊断或治疗目的的共同途径或特别感兴趣的重要瓶颈。突触功能障碍的病理意义主要取决于相关神经元在多大程度上仍能表现出正常的行为范围。因此，E/I失衡可能是一个关键的补充，能够支持AD的一个“中心特征”(连接微观-中观-宏观分析水平)，因为它直接与大脑功能的基本元素（即神经元放电联系在一起）。在认知缺陷变得明显之前，大脑可以忍受惊人数量的病理性蛋白质沉积，甚至是萎缩。原因是其结构和动态可塑性，它可以通过改变神经元连接和放电模式来适应损伤。然而，当信息传递的核心基础，即自适应、平衡的神经元交流受到损害时，认知将不可避免地立即受到损害，这一点在可逆条件下得到证明，例如基于代谢/中毒性脑病的精神错乱，或癫痫发作。
E/I失衡是AD神经变性、网络功能障碍和认知功能障碍的驱动
E/I失衡会导致细胞水平上和大脑网络的。长期的神经元过度兴奋会导致兴奋性毒性引起的神经元死亡。因此，E/I失衡在理论上与神经退行性机制直接相关。部分大脑中枢是新陈代谢需求高、神经元活性增强的脑区。事实上，这些区域显示出较高的Aβ斑块。这些对神经元活性的更高要求可能会增加淀粉样蛋白释放到间质液体中，对抑制性终末产生毒性和过度兴奋作用，且进入一个恶性循环，最终导致网络故障和认知障碍。
E/I失衡对认知功能有何影响？认知能力得到大规模大脑系统的支持，这些系统反映在特定的功能网络中。大脑区域之间可调、灵活、平衡的同步是支持快速高效信息处理的基本机制。如果由于A-β斑块导致的皮层过度兴奋主宰了神经元活动，那么大脑的通讯机制就会被破坏，从而导致认知障碍。此外，PHFtau对神经元树突的损伤，特别是内侧颞叶，会降低神经元的活动，改变神经元网络的正常功能。因此，轻度认知障碍患者典型的情景记忆和执行功能障碍，可以看作是Aβ斑块和PHF tau在某些功能网络中枢的毒性改变正常信息处理动态的结果。情景记忆网络的关键中枢是内侧颞叶、额叶前区和楔前叶，它们是受PHFtau和Aβ斑块影响最严重的区域。对抑制性末梢和树突的毒性效应，扰乱了这些中枢区域的局部活动，造成渐进性的总体规模的网络故障，随后造成认知障碍。
E/I平衡靶向治疗策略
神经生理学研究的结果现在指向一种与“改善突触功能”互补的观点：通过改善E/I平衡来恢复网络功能可能对认知能力下降有直接影响。药物是传统的首选药物，虽然药物的非局部性作用可能会限制其潜力，但它们可以对某些过程非常特异，例如神经递质或离子通道功能。或者，(非)侵入性技术，如经颅磁刺激(TMS)、经颅电刺激(TES)和深部脑刺激(DBS)，在各种情况下都显示出有希望的结果，包括神经退行性疾病。此外，体力活动、认知训练和饮食被认为是延缓AD进程的主要保护因素。因此，似乎药理学和非药理学干预可以在早期扭转这种E/I失衡。另外，人们发现在基因疗法方面，易患痴呆症的人群中，增加的REST的活动通可过恢复E/I失衡、恢复功能网络活动和防止认知能力下降来减少神经元过度兴奋的倾向。病理性脑功能障碍、附加治疗和大脑对两者的适应性反应(动态平衡、可塑性)之间复杂的相互作用，影响了对机制的真正理解和对具体治疗策略的预测。有了计算大脑网络建模，我们就有了一个有价值的有力工具来解决这种复杂性，并生成和测试可证伪的假设。最近，使用脑网络连通性作为阿尔茨海默病结果衡量标准的干预研究已经出现。我们需要更多的干预建模工作，以找到可靠的、个性化的方法来改善神经网络组织和认知功能。
为了了解像AD这样的蛋白质病变的认知衰退，神经生理学通过将蛋白质诱导的神经元过度活动与大脑网络功能障碍联系起来，是将不同尺度联系在一起的主要可选工具。在这篇综述中，作者强调了神经生理学现象的重要性，特别是E/I失衡，以建立AD病理生理学中微观-中观-宏观分析水平的发现的机械整合，从而理解脑网络功能障碍和认知障碍 (图6)。
虽然Aβ的积聚往往会导致神经元过度活跃，但越来越多的证据表明，tau会抑制神经元的活动。反之亦然，神经元活动影响蛋白质沉积率。无论如何，这些现象都会以一种不平衡的方式影响正常的神经元稳态，这种失衡的减轻可能有利于认知功能，而纠正E/I失衡可能起到改善疾病的作用。寻求早期发现和改善E/I失衡为重点的诊断和治疗方法似乎势在必行。
如今，多尺度脑动力学的表征、建模和操作方面的进展已极大推进了对AD的理解。临床试验已经开始纳入神经生理学测定结果，而且基于神经生理学的治疗在AD研究中受到越来越多的关注。未来应在不同的分析水平上，将E/I失衡的概念作为AD的基本生理现象之一，并测试其正常化时如何改善神经元功能、大脑网络组织和人类认知能力。
图6 用于整合在不同分析级别发现的不同现象的建议模型
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编 译/ 吴健豪
校 审/蔡玉洁
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