21章
遗传性垂体肿瘤综合征
Genetics of Pituitary Tumor Syndromes
Adrian F. Daly and Albert Beckers
孤立性垂体腺瘤的遗传形式
家族性孤立性垂体腺瘤
除了以上概述的症状外，在遗传性/家族性背景下，垂体腺瘤可以作为一个孤立的病变发生。多年来，患有肢端肥大症的家族非常少见。在1999年，有报道在家族的背景下出现肢端肥大症和其他垂体腺瘤两者并存，但不包括MEN1,我们将这些同族亲属（kindreds）称为家族性孤立性坏死性垂体腺瘤（FIPA)。FIPA被定义为在没有已知类似MEN1和卡尼复合征（CNC）症状的情况下，有同族亲缘关系内的两个或多个人患有垂体腺瘤。FIPA的遗传模式为有不完全外显率的常染色体显性遗传。FIPA家族可以是同质的，即所有受影响的成员具有相同类型的垂体腺瘤，也可以是异质性的FIFA，其中在不同的受影响的成员中包括不同的垂体腺瘤亚型。总的来说,FIPA同族亲属被均匀地划分为同质性的和异质性的家族。在FIPA中,垂体腺瘤亚型发生频率依次为:泌乳素腺瘤(37.5%)，生长激素腺瘤（somatotrophinoma）(35.0%)，无功能性垂体腺瘤(14.5%)，混合GH-泌乳素腺瘤(6.4%)，库欣病(2.9%)，促性腺激素腺瘤(2.0%)，多激素腺瘤(1.2%)和分泌TSH的腺瘤(0.5%)。这不同于在散发性的背景下的垂体腺瘤按类型的分布，如肢端肥大症在FIPA中更为常见(不管是在同质性的或是异质性的同族亲属中)。FIPA患者的发病年龄比散发性垂体腺瘤患者要小(约5岁)，受影响的个体的亲子交配配对(parentoffspring pair)后的FIFA同族亲属的年轻一代中可提高到约早20年。后面的这个差异可能是由于家族对垂体腺瘤有较高的临床表现意识，在受影响的后代年幼时就到医院就诊。随着时间的推移，提高诊断方法的可及性和准确性的持续的效果，也会有助于在几代的FIPA家族中的年轻成员得到早期诊断。
FIPA的流行病学是不确定的，但超过2%的垂体腺瘤患者属于FIPA家族。大约80-85%的病例FIPA的病因尚不清楚，其他患者表现出两个独立的遗传机制:突变/AIP基因的缺失(伴随“第二击[second hit]”,如在另一个等位基因上的缺失)，并通过染色体Xq26.3上的微复制,包括基因GPR101。患者的AIP突变和Xq26.3微复制的表型互不相同，也和大多数当时已知的遗传原因FIPA病例不同。
图21.1来源于发表的研究报道中与AIP突变阳性垂体腺瘤相关临床疾病概述。FIPA,家族性孤立性垂体腺瘤。
芳烃受体交互蛋白质(AIP)突变
迄今FIPA的两个遗传病因已被确定，占约20%的这类患者。在2006年的涉及主要来自芬兰和意大利的同族亲属一项研究中，垂体腺瘤倾向最先与种系AIP突变相关。Vierimaa等在芬兰研究了广泛的同族亲缘关系，并确定了肢端肥大症和泌乳素瘤病例比较普遍的不同代的家族。大多数最初的芬兰队列研究对象都有一个相同的截断AIP突变，p.Q14X,几乎只局限于芬兰裔患者。在意大利队列中，另一个截断突变，发现p.R304X。这种突变一直存在,是最常被识别的，分别出现在世界各地的人口中。除了最初的队列外，其他与p.R304X相关的原始突变（founder mutation）被注意到，最值得注意的官方的群体与在爱尔兰裔的原始突变有关。304位点上的精氨酸残基是一个热点，也可能导致错义突变（missense mutation） (p.R304Q)。其他一些常见的周期性AIP突变已在世界各地的家族中发现，包括p.R271W和p。R81X。
在发现AIP和预期相关的垂体腺瘤的发病机制后的第一个十年，已经进行了许多研究来筛选和特征性描述不同人群的突变频率。垂体腺瘤患者的亚组现在可被认为有相对较高的AIP突变风险，可以帮助临床医生了解有效的基因测试策略。
所谓最频繁出现的与AIP相关的垂体腺瘤是在FIPA的背景下，约占三分之二的患者。不太常见的是，有一组报告中，在家族背景下，有单个受影响的存在AIP突变的患者，所有其他携带者都不受家族背景的影响。这些所谓的单纯病例显示AIP突变的不完整外显率(约为20%的程度)，与如MEN1高度外显的遗传条件相比，是最重要的区别特征之一。其他AIP突变垂体腺瘤患者的表现可能是散发性的，但这些病人通常是在没有其他AIP突变携带者家族筛选的情况下出现。真正的AIP突变的新生病例偶尔出现很少遇到。
约70%的垂体腺瘤患者患有AIP突变属于生殖细胞腺瘤。混合的或GH /泌乳素共分泌腺瘤，泌乳素腺瘤，或罕见的无功能性肿瘤，很少见的库欣病也被描述过。尤其是在有AIP突变的FIPA家族中，有AIP相关突变的患者多为男性患者(55-60%)。
AIP突变，除具有由肢端肥大症引起的主要特点外，具有明显的被称为更具激进侵袭性(aggressive)的临床特征，尤其是年轻患者有高的患病率。无论是在FIPA的背景下出现，还是作为散发病例出现，有与AIP突变相关的垂体腺瘤的发病中位数年龄为大约18岁。绝大部分发生与AIP突变相关的垂体腺瘤患者在30岁之前被诊断出来，而在40岁以后才出现是一个例外。这与通常的肢端肥大症的表现特征形成了鲜明的对比，其发病通常发生在五十岁左右。发病年龄也与FIPA家族不同，由于AIP突变来自那些没有FIFA家族患者的患者，而没有FIFA家族患者的患者发病时年龄较大。进行了年轻患者中的AIP突变频率的具体研究。例如，在对在30岁之前诊断的有散发性垂体大腺瘤(n=163例)患者的研究中，在12%的病例中，发现AIP突变，而在≦18岁时就有垂体疾病起病的患者中有AIP突变的比例上升到20%以上。
儿童和青少年起病的垂体腺瘤患者的筛查应包括AIP和MEN1两种测试，因为两种疾病的发生频率在年轻人中有增加。AIP突变的儿童患者主要由生长激素腺瘤患者组成，而不到1.5%的儿童库欣病患者携带AIP突变。
绝大多数的AIP相关垂体腺瘤患者已经出现垂体大腺瘤。大量的研究系列表明发病时近90%的病例属于垂体大腺瘤，其中60-80%具有鞍区外扩展，56%是侵袭性的。
由于AIP突变的肢端肥大症患者的男性和女性的性别比是1.6，明显高于AIP突变阴性的对照组。这些伴有AIP突变的肢端肥大症患者在诊断/初次症状时明显较为年轻，在诊断时呈现较大的肿瘤直径，较高的生长激素水平，并更为常见协同分泌的泌乳素。
与AIP突变相关的泌乳素瘤也具有激进侵袭性的临床表型。四分之三泌乳素瘤患者伴有AIP突变的为男性，超过90%的患者患有垂体大腺瘤。这个特点明显不同于一般的泌乳素瘤，微腺瘤通常发生在女性中。与AIP突变相关的泌乳素瘤使用多巴胺激动剂似乎更难控制，这是它们与发生在MEN1背景下的泌乳素瘤的共同特征。
由于肿瘤体积大，初起症状时年纪小，从初起症状到诊断的短期时间，肿瘤发生在垂体腺瘤患者，AIP突变可能会迅速增长。这可能解释在有AIP突变的患者中发现相对常见的发生卒中。在一项大型研究系列中，FIPA家族中，约10.6%的AIP突变阳性患者会发生垂体卒中，这明显高于未发生AIP突变的FIPA个体的卒中发生率(2.3%)。家族性出现卒中应该被认为是一个罕见但有用的潜在AIP突变的指标。
与AIP突变相关垂体腺瘤的另一个后果通常是发生在年轻的时候，大型的生长激素细胞腺瘤伴有高的生长激素分泌。在这种情况下，巨人症很常见[88]。有AIP突变的肢端肥大症患者中巨人症的患病率明显高于没有突变的患者(分别为32.0%相比6.5%;P 0.000001) 。此外，在具有AIP突变的广泛的家族亲缘关系中，通过该基因的突变，同时也解释了巨人症的历史病例。
在迄今大型研究系列中报道的AIP突变，绝大多数按测序可识别为无义突变、错义突变、小插入和缺失 (indels) 。然而，很少有AIP突变的特征患者会有一个正常的序列；在这种情况下，应该考虑一个或多个外显子(或整个基因)的缺失。在患者怀疑缺失的临床指数较高时，(例如，巨人症、同质的肢端肥大症的FIPA同族亲属、儿科发病的生长激素腺瘤)，这个可以用多重连接探针扩增技术(MLPA)证实。
有AIP突变的垂体腺瘤患者的基因检测应重点关注许多已发表的系列研究的报告的结果。总体上，这些报告指出许多重要的患者全体具有更高的AIP突变的风险(图21.1)。首当其冲的是巨人症患者，其中大约30%有种系AIP突变或缺失。随后发生的小儿垂体腺瘤患者来自FIPA家族(>25% AIP突变阳性)或散发性儿科患者有大腺瘤(20%)。总的来说，15-20%的FIFA家族患者AIP突变呈阳性。这些家族通常都有肢端肥大症，或者是患有肢端肥大症、泌乳素瘤或无功能性垂体腺瘤的混合性受影响的个体患者。年龄30岁前发生垂体大腺瘤的患者的AIP突变阳性率约为12-13%。对未选择的垂体腺瘤人群，进行筛查几乎没有什么获益，因为只有0-4%的AIP突变阳性。
一旦确定为有AIP突变的垂体腺瘤患者，应该在家族内部进行遗传问题检测同步进行临床遗传咨询。只有20%的AIP突变的患者实际上有垂体腺瘤，大多数发生在年轻时。筛查应该从受影响患者的一级亲属开始，然后集中于受影响的同族亲属分支。在这种不完全外显的背景下，家族研究很重要，因为大多数AIP突变是遗传性的，很少有真正的新生突变被确认。在携带AIP突变的较大的同族亲属样本中，在受影响的个体之间经常发生世代交替。当一个新的突变载体得到确定后，最初的步骤应该是临床确定与垂体腺瘤有关的体征和症状，然后进行全面的基线垂体激素测试。基线放射成像研究应该针对新确定的突变载体，最好是对比增强的垂体磁共振成像。对基线研究后没有垂体肿瘤证据的AIP突变携带者，应该进行临床随访和激素检测。随访的间隔时间取决于患者的年龄，应该优先考虑大多数与AIP相关的垂体腺瘤的预期的阶段(从儿童到成年早期)。年龄较大的未受影响的AIP突变携带者(年龄为40岁的患者)可能永远不会发展成垂体腺瘤，在初始基线评估后的随访应考虑到这一点，以避免不必要的频繁检测。一个重要的问题是在筛查AIP突变携带者中MRI诊断的偶发性垂体腺瘤混淆效果。MRI检测到的垂体微腺瘤的发生率相对较高。因此,对AIP突变携带者检查发现临床上无害的小腺瘤，不一定意味着AIP突变引起垂体腺瘤。的确,在不同的遗传背景下，如对MEN1和AIP突变阳性的FIPA家族进行筛查研究，确实主要检查到小腺瘤，且其自然进展并不能确定。这类肿瘤如果体积小且不具有激素活性，最好是像其他偶发肿瘤一样，随访观察等待。然而，对较年轻的患者中，如果出现新的临床症状/体征(如头痛、视力改变、肢端肥大症的症状/体征、泌乳素瘤)，应降低重复影像学研究和激素检测的临界值。在FIPA家族和儿童垂体腺瘤或巨人症患者中，很少有AIP基因全部或部分缺失的报道。因此，当发现这些患者的AIP突变呈阴性时，应考虑检测AIP缺失(如MLPA)。
联系客服
