美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Alexander Drilon 等人及其同事开展了一项国际 I/II 期研究，探讨酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 瑞博替尼治疗 ROS1 融合基因阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效和安全性。 TRIDENT-1是一项全球性的I/II期研究，在520名晚期实体瘤患者中进行，其中包括ROS1融合基因阳性的NSCLC患者。 研究报告称，无论既往是否接受过TKI治疗，repotrectinib都能在ROS1融合基因阳性NSCLC患者中显示出持续的临床活性（N Engl J Med 2024; 390: 118-131）。 (相关文章："Repotrectinib 用于治疗 ROS1 融合基因阳性非小细胞肺癌的申请获批"）。
二期临床试验随访超过 14 个月
Repotrectinib是一种口服小分子TKI，可选择性抑制ROS1、肌钙蛋白受体激酶（TRK）A/B/C。 它在临床前研究中显示出对 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 的活性，有望成为一种新的治疗选择。
Drilon 及其同事在这项研究中开展了 TRIDENT-1，以调查 repotrectinib 对 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 的疗效和安全性。
I 期试验纳入了带有 ROS1、NTRK1-3 或 ALK 融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者。 符合II期试验条件的患者是ROS1融合基因阳性的NSCLC患者和NTRK融合基因阳性的晚期实体瘤患者。
在 II 期研究中，ROS1 融合基因阳性 NSCLC 患者被分为四组：1) 既往未接受过 TKI 治疗；2) 既往接受过一次 TKI 治疗且未接受过化疗；3) 既往接受过一次 TKI 治疗且接受过化疗；4) 既往接受过两次 TKI 治疗且未接受过化疗。 患者在第 1-14 天接受每天一次、每次 160 毫克的雷博替尼治疗，在第 15 天及以后接受每天两次、每次 160 毫克的雷博替尼治疗。
I期试验的主要终点是确定repotrectinib的最大耐受剂量和II期推荐剂量，而II期试验的主要终点是根据实体瘤反应评价标准（RECIST 1.1），通过盲法、独立和集中审查（BICR）得出的客观反应率（完全或部分反应）。 II期研究的次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、颅内反应和安全性。
疗效分析人群包括ROS1融合基因阳性NSCLC患者，这些患者在2021年10月15日之前开始接受repotrectinib治疗，截至2022年12月19日（数据截止日期）已随访至少约14个月。 安全性分析人群为所有接受二期剂量治疗的患者，不论肿瘤或融合癌基因。
既往未接受过 TKI 治疗组约 80% 的患者和既往接受过 TKI 治疗但未接受过化疗组约 40% 的患者均有应答
在 2017 年 2 月 27 日至 22 年 12 月 19 日期间入组的 520 名患者中，103 人接受了一期治疗，416 人接受了二期治疗。 主要疗效终点选择了 71 例既往未接受过 TKI 治疗的 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 患者（中位年龄 57 岁，61% 为女性，无 TKI 治疗史组）和 56 例既往接受过单药 TKI 治疗且未接受过化疗的 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 患者（57 岁，68% 为女性，无化疗史组）。
既往未接受过TKI治疗组的中位随访时间为24.0个月（14.2-66.6个月），71名患者中有56名（79%，95% CI 68-88%）出现了应答。 中位应答持续时间为34.1个月（95% CI 25.6个月-无法评估），中位无进展生存期（PFS）为35.7个月（27.4个月-无法评估）。
既往接受过TKI治疗但未接受过化疗的患者的中位随访时间为21.5个月（14.2-58.6个月）。 56 例患者中有 21 例（38% 95% CI 25-52%）出现应答，中位应答持续时间为 14.8 个月（95% CI 7.6 个月至无法评估），中位 PFS 为 9.0 个月（6.8-19.6 个月）。
在17例出现ROS1 G2032R突变的患者中，有10例（59%，95% CI 33-82%）也观察到了反应，ROS1 G2032R突变是一种常见的传统药物耐药机制。
在基线出现脑转移的患者中，未接受TKI治疗组的9名患者中有8名（89%，95% CI 52-100%）出现了颅内反应，接受TKI治疗且之前未接受化疗组的13名患者中有5名（38%，14-68%）出现了颅内反应。
在II期研究的426例患者中，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是头晕（58%）、消化不良（50%）和感觉障碍（30%），14例（3%）TRAEs导致患者终止了repotrectinib治疗。 在安全性方面，Drilon 及其同事认为 "主要不良事件级别较低，长期用药可以耐受"。
根据试验结果，百时美施贵宝公司于 2023 年 10 月提交了国内批准 repotrectinib 治疗 ROS1 融合基因阳性 NSCLC 的申请。 同年 11 月，该药在美国获批用于相同的适应症。
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