作者：叶子
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对于新药的评价，要达到“新的治疗标准”或“效果显著”其实并不容易，但在去年秋天肺癌免疫治疗做到了。程序性死亡（PD）抑制剂的发现使得晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入了一个新的时代——免疫疗法时代，它们对于肿瘤学的未来也具有深远的影响。
免疫疗法让指南8个月过时
最直接的影响体现在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南中转移性NSCLC的部分，它在出版后8个月就过时了。2016年之前的ESMO临床实践指南指出，对于表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）突变阴性的IV期NSCLC患者，如果没有主要并发症，应该考虑化疗，推荐的方案是四个周期的铂基双药治疗。对于这种患者的二线治疗，推荐使用培美曲塞或多西他赛，免疫检查点抑制剂尼莫单抗仅作为“治疗选择”。
根据当时的数据，即便是PD-L1高表达的患者，首选也是铂基化疗，PD-1抗体Pembrolizumab只能作为二线疗法。这些建议与2015年美国临床肿瘤学学会（ASCO）的临床实践指南中关于IV期NSCLC系统治疗的建议大体一致。
当然，ASCO在制定指南期间，Nivolumab刚刚被FDA批准。因此，该指南提及免疫治疗的时候，尤其是Nivolumab和Pembrolizumab，仅作为未来NSCLC未来治疗方向的一部分。
直接成为新的治疗标准
在这样的背景下，ESMO指南发布后不到1个月召开了2016年ESMO大会。会上，免疫治疗的研究人员提交了KEYNOTE-024试验数据，直接改变了整个NSCLC治疗的方案。这个III期试验显示，Pembrolizumab作为NSCLC的一线治疗方案已经胜过了标准化疗，成为当时“新的治疗标准”。
一项Pembrolizumab研究表明，在EGFR-ALK阴性NSCLC患者中，肿瘤细胞的PD-L1表达≥50％的情况下，Pembrolizumab能够改善铂基双药化疗方案的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），能“显著”降低40%死亡率风险。
瑞士洛桑大学医院的Stefan Zimmermann医生说，这是“肺癌的新时代，我们第一次将免疫疗法作为肺癌患者提供一线治疗”。
当然，对于免疫治疗研究来说，这仅仅是开始。在ESMO会议上，代表们还介绍了PD-L1阻断抗体Atezolizumab，表明其在NSCLC二线治疗中表现优于化疗，此试验中还加入了Nivolumab和Pembrolizumab。
几周后，在第17届世界肺癌大会（WCLC）上，对KEYNOTE-024的结果分析发现，Pembrolizumab作为一线治疗方案，不仅可以提高晚期NSCLC的生存率，而且提高生活质量（QoL）。与标准化疗相比，Pembrolizumab减慢了症状的恶化。WCLC会议的专家还进行了一项评估，如何最好的应用免疫治疗。在强调监测免疫相关不良反应的重要性的同时，在有假性进展的NSCLC患者中不应该过早停止免疫治疗。
怎么让免疫治疗得到最佳的应用
在免疫治疗方面有“很多不同的方面”要考虑。其中一些问题在本月初日内瓦举行的2017年欧洲肺癌大会（ELCC）上得到了回答，两项试验的数据表明，PD抑制剂对NSCLC患者的益处在疾病进展后仍然存在。
第一个试验表明，相比没有服用药物的患者，接受过免疫检查点抑制剂治疗的IV期患者对化疗有着更好的反应，并且疾病进展的更慢。第二个试验对II期患者的数据进行了分析，结果发现，即使在疾病进展后，继续使用Atezolizumab也能让82％的NSCLC患者肿瘤稳定或收缩，并且总生存期增加。在2017年ELCC上还有代表报告，患者的白细胞特征可以用来指示他们对免疫治疗反应，比如高基线水平的天然杀伤细胞就能让Nivolumab的临床反应更好。
对于肺癌晚期的效果得到了验证后，那对于早期肺癌，免疫疗法是不是有效呢？纽约西奈山医院的试验结果显示，即使是I期肺癌病变，也存在着T细胞和NK细胞间隔室的改变，也适合使用免疫疗法，这也开拓了药物治疗早期肺癌的可能性。
以上的所有结果都意味着2016年ESMO指南中关于转移性NSCLC的治疗部分已经完全过时了。
比起反应慢半拍的ESMO指南，NCCN指南今年更新可谓神速，从年初开始已经更新到了第7版。在最新试验数据的基础上，指南推荐Nivolumab和Atezolizumab作为转移性NSCLC患者化疗后的二线治疗。而Pembrolizumab更是作为PD -L1表达≥50％患者的一线治疗。
ELCC会后，Solange Peters博士解释，ESMO指南之所以比NCCN的指南更新的更慢是因为ESMO指南用了类似于ASCO那样的临床效益量表（MCBS）来确定药物的临床意义上的好处，这是一种更合理而且一致性更高的结构化方案。而NCCN则是一个更主观的指导方案，有时会用没通过临床试验证明的例子，这些方法一般只是某些医生碰巧使用过。
当然，Peters博士强调，传统的指导方针也要加快发展步伐，必要时考虑用上最新的试验数据。过去来说，我们短则2年，长则5年更新一次指南，因为之前这个领域的发展速度就是这样。现在，情况已经发生了很大的变化，因此，ESMO指导小组打算为指南电子版进行更新。今年夏天会发布第一个重大更新，并在年底前发布新版本的指南。
参考文献：
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