牛海飞，魏丽娟，连镇，赵晶，李利娟，吴梓政，刘俊田
天津医科大学肿瘤医院乳腺二科
国家肿瘤临床医学研究中心
天津市肿瘤防治重点实验室
乳腺癌防治教育部重点实验室
随着乳腺影像学检测技术的提高，早期乳腺癌的检出率逐渐增加，但在我国仍有约24%～27%的患者诊断时即为局部晚期乳腺癌。2014年，最新版的美国国家综合癌症网（NCCN）指南中将局部晚期乳腺癌分为直接手术组和非直接手术组，直接手术组为T3N1MO期患者，而T3N1M0期以外的ⅢA期、ⅢB期及ⅢC期患者为非直接手术组。临床上广义的局部晚期乳腺癌也包括部分ⅡA和ⅡB期患者。局部晚期乳腺癌，特别是非直接手术组的局部晚期乳腺癌存在很高的复发、转移甚至死亡风险，是临床治疗的难点。
新辅助化疗是局部晚期乳腺癌的标准治疗方式，其不仅可以缩小肿瘤体积、降低临床分期、增加手术机会，提高保乳手术概率，而且可以抑制微转移灶、评估化疗疗效、了解肿瘤耐药情况。然而，新辅助化疗方案、化疗周期数、患者对新辅助化疗的临床、病理疗效评估及其生存预后情况一直存在争议。有研究显示，约50%～80%患者通过新辅助化疗可以达到临床缓解，其中10%～20%的患者可以达到临床完全缓解（cCR），而有10%～30%的患者可以获得病理完全缓解（pCR）；虽然pCR患者有较好的预后，但仍有15%的pCR患者5年内存在很大的复发风险。本研究中，我们回顾性分析了221例新辅助化疗乳腺癌患者的临床病理资料，探讨新辅助化疗疗效与患者临床病理特征和预后的关系，现将结果报告如下。
目的：探讨乳腺癌新辅助化疗疗效与患者临床病理特征和预后的关系。
方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2006年1月至2008年12月收治的221例新辅助化疗乳腺癌患者的临床病理资料，分析新辅助化疗疗效与患者临床病理特征和预后的关系。
结果：221例接受新辅助化疗的乳腺癌患者中，病理完全缓解（pCR）率为11.3%（25/221），其中管腔A型、管腔B型、HER-2过表达型和基底样型患者的pCR率分别为0.0%（0/12）、5.7%（6/106）、7.4%（2/27）和16.9%（11/65）。乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR率与分子分型有关（P＜0.05）。全组患者的中位无病生存时间为72个月，5年无病生存率为61.1%，其中pCR组患者的5年无病生存率为84.0%，非pCR组患者的5年无病生存率为58.2%。全组患者的中位总生存时间为79个月，5年总生存率为71.9%，其中pCR组患者的5年总生存率为96.0%，非pCR组患者的5年总生存率为68.9%。多因素分析结果显示，新辅助化疗前临床N分期、病理学N分期以及是否达到pCR是影响新辅助化疗乳腺癌患者5年无病生存率和5年总生存率的独立因素（均P＜0.05）。
结论：与管腔型乳腺癌比较，HER-2过表达型和基底样型乳腺癌患者行新辅助化疗后更易获得pCR；新辅助化疗前临床N分期、病理学N分期以及是否达到pCR是预测新辅助化疗乳腺癌患者预后的独立因素。
与早期乳腺癌比较，局部晚期乳腺癌手术完全切除的技术难度大，即使手术可以切除，术后也可能在短期内发生进展，预后较差。新辅助化疗为乳腺癌患者增加了手术和保留乳房手术的机会。在欧美等发达国家，新辅助化疗的主要目的是提高保乳手术的机会。而本研究中，新辅助化疗后仅有2例（0.9%）患者行保乳手术，可见在我国新辅助化疗的主要目的是降低肿瘤分期，增加患者手术机会。分析其原因，一方面是由于患者的治疗理念还停留在大范围的切除病灶上；另一方面由于保乳手术后续将联合放疗，从治疗时间和治疗费用上，患者接受治疗的依从性较差，因此临床医师并不主动推荐保乳手术。
本研究中，新辅助化疗后总pCR率为11.3%，高于Chen等报道的结果（10.7%）。分析其原因：（1）诊断标准不同：本研究中，我们参照NSABP标准，定义单纯乳腺无浸润性癌成分或者仅残留导管内癌成分，而无论淋巴结是否受累；而Chen等则参照MD.Anderson癌症中心的诊断标准，定义乳腺和淋巴结均无残余的浸润性癌成分，其诊断标准更严格；（2）不同分子分型所占比例不同：Chen等的研究中，57.5%的患者为管腔型，而管腔型在本研究中占53.4%，众所周知，管腔型乳腺癌对化疗的敏感性相对较差。另外，即使pCR的诊断标准相同，Luangdilok等报道的pCR率（11.7%）亦略高于本研究，其原因可能为我国医保制度的限制，术前应用靶向治疗的比例低。有研究显示，曲妥珠单抗的应用使约占15.4%的HER-2过表达患者在新辅助治疗中获益，并提高了新辅助化疗的pCR率，这些结果已经在几个大型Ⅲ期临床试验中得到证实。
紫杉类联合蒽环类为主的新辅助化疗方案可以达到更高的pCR率，单纯蒽环类为基础的化疗方案pCR率约为10%～15%，而加上紫杉类药物后pCR率可达25%～30%。本研究中，紫杉类联合蒽环类为基础的新辅助化疗方案的pCR率为11.7%，高于单纯蒽环类新辅助化疗方案（8.7%），低于单纯紫杉类化疗方案（25.0%），单纯紫杉类化疗方案的pCR率高可能与样本量少有关。但遗憾的是，3种化疗方案的pCR率差异并无统计学意义（P＝0.581）。
以往的研究结果显示，组织学分级高、雌激素受体阴性、接受靶向治疗的HER-2过表达型乳腺癌有更高的pCR率。本研究的多因素分析结果显示，仅分子分型与pCR有关，与管腔型比较，HER-2过表达型和基底样型乳腺癌有更高的pCR率，且基底样型更易获得pCR，这与Kim等的研究结果一致。另外一项包含9460例患者的Meta分析结果也显示，三阴性乳腺癌较非三阴性乳腺癌更易达到pCR。上述结果可以用不同分子分型基因表达存在差异来解释，HER-2过表达型、基底样型以及雌激素受体阴性乳腺癌高表达某些促进肿瘤细胞增殖的基因，而这些基因被认为对化疗非常敏感。这在三阴性乳腺癌中表现尤为明显，80%～90%的三阴性乳腺癌患者携带乳腺癌易感基因1（BRCA1）或乳腺癌易感基因2（BRCA2），而携带BRCA基因突变的乳腺癌患者对化疗药物极其敏感。我们通常所说的三阴性乳腺癌大多数是指基底样型乳腺癌，这就可以很好解释基底样型乳腺癌有较高的pCR率。
本研究结果显示，获得pCR的患者会有更高的无病生存率和总生存率。但也从另一方面告诉我们，即使达到pCR，也有16.0%的患者在5年内出现复发或者转移，4.0%的患者因乳腺癌死亡。这一结果高于Cortazar等的研究结果，分析其原因可能为与国外乳腺癌患者比较，我国乳腺癌患者术后靶向治疗的比例低。本研究还显示，除了是否获得pCR外，临床及病理残存的淋巴结状态也是影响患者预后的独立因素，这与Mombelli等的研究结果相似。
本研究为单中心回顾性研究，加之有限的病例数，未能进一步分析各分子分型中pCR与预后的关系；同时，本研究中的分子分型均来自术后免疫组织化学染色结果，新辅助化疗是否会改变乳腺癌的免疫表型以及使乳腺癌的分子分型发生怎样的改变，还有待更深入的研究。
总之，与管腔型乳腺癌比较，HER-2过表达型和基底样型乳腺癌患者行新辅助化疗后更易获得pCR；新辅助化疗前临床N分期、病理学N分期以及是否达到pCR是预测新辅助化疗乳腺癌患者预后的独立因素。
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