2015年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会回顾

张瑾，魏嘉阳

天津医科大学肿瘤医院乳腺三科

　　笔者选取了2015年圣安东尼奥国际乳腺癌会议研讨的一些热点话题，包括乳腺癌化疗、新辅助化疗、分子靶向治疗及免疫治疗，简要介绍了本次大会公布的多项研究结果，以期为广大临床医师提供参考，推进乳腺癌治疗的标准化、规范化。

　　作为全球乳腺癌领域的盛会——第38届圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会于2015年12月8～12日在美国圣安东尼奥市举行。此次大会由美国德克萨斯大学癌症治疗研究中心、美国癌症研究协会和贝勒医学院共同主办。大会上公布了一系列研究成果，涵盖了乳腺癌手术、化疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等多个方面的最新进展。在此，笔者选取一些热点话题作一回顾，以飨读者。

　　一、辅助化疗

　　化疗在乳腺癌治疗过程中拥有举足轻重的作用，是不可缺少的组成部分。本次会议报告了DBCG77B随机研究的结果【1】。该研究旨在于比较高危绝经前乳腺癌患者口服环磷酰胺、左旋咪唑、环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶（CMF）化疗与无辅助化疗的疗效，采回顾性研究的方式，选取1977—1983年的1146例高危绝经前乳腺癌患者随机入组，以OS（随访25年）作为主要研究终点【1】。研究结果显示：高危绝经前乳腺癌患者口服环磷酰胺和CMF化疗，较无辅助治疗组能显著延长DFS和OS，且获益持续至少25年。后期，研究者将入组患者按已有的分子分型分为4个亚组，分别为：管腔A型（ER阳性、PR＞20%、HER2阴性、Ki67≤13%）、管腔B型、HER2阳性型及基底样型，分别统计各亚组的10年DFS。相较其他亚组，在管腔A型中10年DFS率为61.3%，25年OS率为39.4%，与非管腔A型比较，P＜0.05，意味着管腔A型不能从化疗中获益，而非管腔A型表现为明显获益。该实验拥有预设的、独立的数据，并进行了长时间的随访，研究数据及结果为乳腺癌的治疗提供了直接有效的建议及帮助。但是，由于该研究开展时间较早，当时对于乳腺癌系统化治疗还未完善，对乳腺癌化疗中蒽环类及紫杉类药物的作用认识不足，不包含内分泌治疗、抗HER2治疗等的现代标准治疗。因此，在临床实践中应综合性评估该研究结果及其应用。

　　此外，国际乳腺癌研究组（BCIRG-006）试验比较了多柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）与多柔比星＋环磷酰胺序贯多西他赛＋曲妥珠单单抗（AC-TH）以及多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单单抗（TCH）辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效【2】。第4次疗效分析（中位随访时间10.3年）显示：与对照组AC-T比较，AC-TH组和TCH组维持了长期显著性获益，但TCH组相对于AC-TH组DFS事件数为224例比217例（69.6%比68.4%），仅多不到10例，AC-TH组没有比TCH组疗效更好的趋势。为了解蒽环类药物是否能使高风险的HER2阳性（淋巴结阳性或淋巴结≥4枚）早期乳腺癌患者获益，研究人员对数据进行了进一步分析，与TCH方案相比，AC-TH并未明显改善DFS及OS，但3、4级充血性心力衰竭（CHF）事件数约为TCH组的5倍（21例比4例），并且AC-TH组的白血病事件和持续性左室射血分数（LVEF）下降＞10%事件更多（200例比97例）。这提示TCH能够应用于对蒽环类药物耐受性不良的患者，能够减少患者不良事件的发生。

　　本次会议也公布了新辅助化疗后有残余病灶的HER2阴性乳腺癌接受卡培他滨辅助治疗的3期临床研究结果（CREATE-X临床研究）【3】。该研究选取900例符合入组条件的Ⅰ～ⅢB期接受新辅助化疗（方案：AT（多柔比星＋多西他赛），含A方案或TC（多西他赛＋卡铂））的乳腺癌患者，并将其随机分为两组，对照组接受标准的术后治疗，包括规范的术后化疗及足够疗程和剂量的内分泌、靶向治疗，同时研究组在接受标准治疗后继续使用卡培他滨（每天2500mg/m²，口服14d，每3周重复）8个周期维持治疗。首要研究终点为DFS，次要研究终点为OS、安全性及成本-效应分析。经过8个周期卡培他滨维持治疗组患者较对照组5年DFS（74.1%比67.7%，P=0.005）、5年OS（89.2%比83.9%，P＜0.01）有明显改善。继标准新辅助化疗之后，对于已证实有病理残留/淋巴结阳性者，术后卡培他滨辅助治疗可显著延长患者DFS及OS。DFS亚组分析显示卡培他滨较对照组均有获益，这说明，无论患者体内激素受体情况如何均能获益。在治疗期间，实验组较对照组发生中性粒细胞数量减少及腹泻的患者明显增加（P＜0.01，P=0.04）。综合安全性及患者获益，根据中期安全性分析（50例患者接受6个周期卡培他滨治疗），独立数据监测委员会（IDMC）建议新辅助化疗患者术后卡培他滨维持治疗至8个周期。这项研究主要针对预后不良的患者群体，探讨标准新辅助化疗后辅助使用8个周期口服氟尿嘧啶类药物的实用价值。随之而来的不良反应会导致部分患者中断治疗或治疗减量，但对于新辅助治疗后仍有残留病灶的患者群体，其生存获益相较于不良反应而言，是相当值得肯定的。以往试验未得到阳性结果可能与患者并未使用标准化的含有紫杉类和/或蒽环类药物的化疗方案相关。

　　二、新辅助化疗

　　新辅助化疗在早期乳腺癌患者中的应用一直以来备受关注。在该患者群中，新辅助化疗有助于提高患者保留乳房手术比例，有利于患者术后各项功能的恢复，特别是对新辅助治疗后达到pCR的患者，能够延长患者的OS及无事件生存率（EFS）。GeparSixto研究设计主要针对三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌符合新辅助化疗适应证的患者（595例），所有入组患者给予紫杉醇联合脂质体多柔比星新辅助化疗18周，HER2阳性患者接受曲妥珠单单抗和拉帕替尼，TNBC患者接受贝伐珠单单抗，根据TNBC及HER2阳性状况按1∶1随机接受卡铂治疗【4】。3年DFS比较显示：紫杉醇联合脂质体多柔比星组（PM）对紫杉醇联合脂质体多柔比星＋卡铂（PMCb）组分别为81.0%和84.7%（P=0.3115）；HER2阳性患者两组对比分别为86.7%和83.4%（P=0.3719）；TNBC患者中两组对比分别为76.1%和85.8%（HR=0.56，P=0.035），其中存在gBRCA突变者，PM组与PMCb组分别为50.0%对61.5%（P=0.413），gBRCA野生型，PM组与PMCb组分别为33.1%和50.8%（P=0.005）【2】。含卡铂的联合方案改善了TNBC患者的DFS，同时将pCR转化为DFS优势。与其他研究不同的是，尽管pCR预后较好，但与gBRCA突变无关，研究者仍支持卡铂适用于TNBC新辅助治疗的观点。另一项针对TNBC新辅助化疗对OS影响的研究（CALGB40603）结果也具有相似性，试验采用2×2析因设计，以紫杉醇12周序贯多柔比星联合环磷酰胺双周疗法（剂量密集型），共4个周期，或联合贝伐珠单单抗（每2周，9个周期）或联合卡铂（每3周，4个周期），或贝伐珠单单抗联合卡铂方案【5】。3年EFS和OS分别为74%及83%；达到pCR与非pCR患者的3年OS分别为93%和73%（HR=0.20，P=0.0001）；含卡铂与卡铂加贝伐珠单单抗联合治疗组相比，EFS和OS差异均无统计学意义【3】。含卡铂与非含卡铂联合组3年EFS比较分别为76%和71%（P=0.36），3年OS分别为81%和85%（P=0.53）。新辅助化疗pCR患者无论是否加卡铂及或贝伐珠单单抗均能改善EFS和OS，新辅助化疗基础上加卡铂或贝伐珠单单抗可以提高TNBC患者的EFS和OS。本研究支持pCR作为长期预后的替代终点。

　　上述两项试验仅有助于解释卡铂的加入使早期TNBC患者获益，且获得了显著的pCR改善，而既往研究并未提及贝伐珠单单抗对Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者EFS及OS等长期预后的获益。无论是卡铂还是贝伐珠单单抗，均未显示出作为Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者新辅助治疗药物之一能够提高EFS或OS的优势。作为多数学者的共识——卡铂用于新辅助化疗时，可在以下患者中考虑使用：（1）局部疾病需要迅速控制，及早手术治疗的患者；（2）具有高复发风险的年轻患者，但该观点目前尚无明确文献支持。值得注意的是：卡铂的应用会增加不良反应，应慎重使用。

　　三、靶向治疗

　　靶向治疗能够使患者更大程度的获益，与化疗相辅相成。本次会议关于靶向治疗主要分为抗HER2治疗、激素受体阳性乳腺癌及TNBC的治疗等几个方面。

　　1、HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

　　目前，抗HER2治疗首选药物依旧为曲妥珠单单抗及拉帕替尼，两者均有明确疗效，联合现代标准化疗及内分泌治疗，对于改善患者预后起关键作用。在治疗前对全外显子测序以检测对抗HER2治疗敏感的DNA变异——RhoA通路突变（与拉帕替尼pCR相关），PIK3CA基因网络突变（与曲妥珠单单抗耐药相关），两者结合用于判断单用曲妥珠单单抗低缓解率的人群，可考虑增加应用拉帕替尼或拉帕替尼替代曲妥珠单单抗，以增加临床获益【6】。

　　尽管如此，应用曲妥珠单单抗仍具有复发风险高的缺点（随访8.4年后的复发率为26.3%）。奈拉替尼作为一种口服的HER1、HER2、HER4受体酪氨酸激酶抑制剂，在临床前研究及曲妥珠单单抗治疗后的晚期乳腺癌中均有疗效。3期随机、安慰剂对照、双盲试验（ExteNET）3年探索性分析结果显示：应用奈拉替尼组患者3年无浸润性癌生存率较对照组增加（90.5%对88.6%，P=0.023，HR=0.74），特别是在经HER2基因探针检测后确定为阳性的患者中，以及在辅助曲妥珠单单抗完成≤1年或激素受体阳性患者获益更加显著，且目前为止，该药物最常见的不良反应为腹泻【7】。未来奈拉替尼的临床应用前景广阔，可用于曲妥珠单单抗治疗后复发的乳腺癌患者。

　　此外，抗HER2治疗的其他药物，如T-DM1的研究还包括：（1）TH3RESA：对于HER2阳性的转移性乳腺癌，T-DM1与标准化疗方案相比能显著提高患者OS，且安全性更强；（2）WSG-ADAPT：T-DM1有助于早期肿瘤缓解，与pCR升高显著相关【8】。

　　2、TNBC治疗进展

　　由于TNBC缺乏有效治疗手段，目前仍是乳腺癌治疗中疗效最差的亚型。部分TNBC患者携带有BRCA1/2基因突变，该基因突变与染色体同源重组修复相关。GeparQuinto研究显示：BRCA1/2突变组在应用贝伐珠单单抗后pCR比例明显升高且DFS延长【9】。

　　3、激素受体阳性乳腺癌

　　ER阳性乳腺癌患者中常见PI3K/mTOR通路异常，该突变通常与内分泌治疗耐药相关。Buparlisib作为PI3K抑制剂能够下调ER的表达及转录活性。作为首个将口服泛PI3K抑制剂联合氟维司群用于激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的3期随机研究，其疗效和安全性结果于本次会议揭晓：研究达到主要研究终点时，联合用药能够使经芳香化酶抑制剂类药物治疗后进展的晚期乳腺癌患者的无进展生存略有改善，但联合用药与安慰剂对照组的严重不良事件发生率为23.4%比15.8%，转氨酶升高、高血糖、皮疹等为主要的不良反应，且在每组死亡患者中，大多数是由于疾病进展造成，这使联合用药疗效受到一定程度的影响。在入组患者中进行ctDNA检测，结果显示，PIK3CA突变者经氟维司群治疗预后差，联合治疗能改善PFS。研究者认为ctDNA检测将有助于筛选PI3K抑制剂获益人群。该试验OS仍在随访过程中【10】。

　　四、免疫治疗

　　免疫治疗是近年来研究的热点，是乳腺癌治疗中“革命性”的进展，使乳腺癌的治疗不再局限于传统治疗方式，推进了乳腺癌精准化治疗的进程。本次大会中最引人瞩目的免疫治疗成果即为程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡受体-配体1（PD-L1），该通路参与肿瘤免疫逃逸。关于avelumab（PD-L1抑制剂）在局部晚期或转移性乳腺癌患者疗效方面的探索，即JAVELIN研究，共入组168例患者，其中58例TNBC患者，72例为ER阳性/HER2阴性或PR阳性/HER2阴性患者，26例为HER2阳性患者【11】。在所有入组患者中总有效率（ORR）为4.8%。在8例有效患者中有5例是TNBC，而PD-L1表达阳性者中，有效率可达33.3%，在PD-L1表达阴性的患者中则只有2.4%。在5例治疗有效的TNBC患者中，有4例是PD-L1阳性的患者，至分析时5例患者表现为持续缓解。GP28328（NCT01633970）试验着重研究了同样作为PD-L1抑制剂的阿替珠单抗在TNBC治疗中的作用【12】。在疗效方面：24例患者，随访时间均大于3个月，9例患者接受阿替珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗，8例患者接受二线治疗，7例患者接受三线或以上治疗。结果显示，相比接受二线或以上治疗的患者，接受一线治疗的患者可获得更高的有效率。接受一线治疗时，11.1%的患者获得完全缓解，77.8%的患者获得部分缓解，11.1%的患者病情稳定，没有患者出现疾病进展，ORR为88.9%，连续两次以上有效率为66.7%。研究着眼于药物安全性，与前一试验安全性分析结果相似，无治疗相关死亡事件，但avelumab药物不良反应多表现为免疫相关不良反应，包括甲状腺功能低下、血小板减少以及自身免疫性肝炎；阿替珠单抗药物不良反应则多为白细胞减少、血小板减少以及贫血。上述研究显示了两种PD-L1抑制剂可接受的安全性和耐受性，以及良好的抗肿瘤活性。

　　该类研究结果意味着，TNBC患者PD-L1表达阳性时，avelumab可能作为该类患者重要的治疗手段，这改变了一直以来对于TNBC患者治疗手段单一，治疗效果差，持续缓解时间短，易复发等问题。今后免疫治疗有望作为TNBC的重要治疗手段。

　　五、结语

　　尽管目前对乳腺癌的治疗已经走向规范化、标准化，但仍有一些问题需要解决，如TNBC患者的远期生存如何改善；新辅助化疗方案如何应用，化疗、靶向治疗或内分泌治疗耐药如何应对等，仍然有待于进一步探索、解决。本次会议从乳腺癌治疗的多个方面着手，总结了新辅助化疗、靶向治疗的多项研究结果，以期为今后乳腺肿瘤的临床实践及科学研究提供参考。

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