李健斌，江泽飞
军事医学科学院附属医院
乳腺癌术前治疗，目前也称作新辅助治疗，是指患者手术前接受的全身系统性治疗，包括术前化疗、术前内分泌治疗以及术前靶向治疗等。经过近四十年发展，术前治疗改变了传统的治疗模式，提高了治疗效果，成为乳腺癌患者标准的治疗方式之一。随着精准医疗时代的到来，术前治疗将会发挥更大的作用。但国内对术前治疗的概念、地位、意义仍有较大分歧，我们针对部分热点及争议问题，结合本中心特色，提出自己的意见与观点，供同行参考。
1 历史回顾
早在1978年，deLena等【1】就首次提出对于无法手术的乳腺癌患者（T3b～T4）可以进行4周期诱导化疗（阿霉素联合长春新碱），这不仅可以提高后续的手术切除率，还能够延长中位生存以及完全缓解率（CR）。这种被动治疗方式成为新辅助治疗的开端，但手术依然是乳腺癌的最主要手段，而新辅助治疗只是作为一种新的“辅助”手段在局部晚期不可手术患者的治疗中发挥作用。
一般认为，新辅助治疗的适应证是不适合手术的局部晚期患者，但随后的一些临床研究逐渐扩大了新辅助治疗在乳腺癌患者中的应用。2001年公布的NSABP B-18大型随机临床研究探讨了早期乳腺癌患者新辅助治疗的可行性【2】。在随机分为先手术和先化1疗两组后，结果显示，两组的无病生存期（DFS）或总生存时间（OS）差异无统计学意义，但先化疗组患者有更高的保乳率。这样的结果强烈支持新辅助治疗在早期乳腺癌中的应用：既然新辅助治疗与术后辅助治疗在早期乳腺癌患者中拥有相同的疗效，而新辅助治疗能够增加保乳手术的机会，那么对于术后必须化疗或者有强烈保乳需求的患者而言，都可以考虑新辅助治疗。
2 新辅助治疗地位与争议
新辅助治疗手段显示出众多优势。首先，根据肿瘤的退缩模式，出现向心性退缩的肿瘤完全可以根据新辅助治疗后病灶的大小进行手术，而肿瘤缩小的患者手术的范围会较前明显减小，这成为保乳患者的优选方案。其次，由于新辅助治疗存在目标病灶，治疗开始后，根据病灶的变化情况可以了解患者对治疗的敏感程度，还可以调整治疗方案，获得最佳疗效；而新辅助治疗通过粗针穿刺（CNB），可以了解疾病的生物学信息，并且动态监测生物学行为变化，为患者留下更多的原始资料，在未来可能出现的复发治疗中占据先机。正是因为存在目标病灶，研究者才可以借助新辅助治疗平台进行更多的药物研究【3】，取得比离体实验更为直接的结果。
新辅助治疗的发展也存在诸多争议。首先，国内部分学者认为术后治疗和新辅助治疗有着同样的DFS/OS，新辅助治疗似乎仅能发挥降期保乳的作用，而治疗中出现进展的患者会因此失去手术机会，影响患者生活质量。另外，近期一些研究引起了学者对病理完全缓解（pCR）的质疑，取得pCR的患者似乎不能代表更好的生存预后【4】，对于无保乳意愿或手术可以切除的患者，应该先选择手术治疗。
我们认为这些理论都没有正确地理解新辅助治疗。对于B-18研究来说，它其实是打开了新辅助治疗在早期乳腺癌患者中的应用之门，这些患者才有了更多的治疗选择；在严密的医疗监控下，患者出现疾病进展的几率会被严格控制，完全不必要过度担心。
随着现代肿瘤学的发展，为治疗提供依据的很多指标都来源于病理学诊断，如肿瘤大小，淋巴结转移情况，组织学分型和分级，脉管侵犯，激素受体（HR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达水平等，这些病理指标同样对预测乳腺癌的生物学行为起到非常重要的作用。在此基础上，2011年St.Gallen会议通过了乳腺癌分子分型，乳腺癌分为管腔A型、管腔B型、HER2阳性型和三阴型乳腺癌（TNBC）等，标志着乳腺癌的治疗已经从循证医学进入个体化治疗的阶段。有些学者根据其分子分型对pCR的意义进行分析发现，尽管从整体而言，pCR不能作为生存预后的替代指标，但它在某些分子亚型（如TNBC或HER2阳性型）的乳腺癌患者中仍能看到生存获益【5】。
这强调了对于乳腺癌患者我们应该区别对待的个体化治疗理念。同时，我们也不必完全否认pCR的价值，更何况目前为止，并没有任何一个优于pCR的指标用于评价新辅助治疗疗效。所以，对于不同的分子分型，pCR代表着不同的意义，而其生存预后、选择治疗的方案以及治疗反应也会发生改变。因此，在个体化治疗理念的驱使下，新辅助治疗也有了较大改变。
3 新辅助治疗到术前治疗的理念更新
在个体化治疗的背景下，我们重新审视了新辅助治疗的历程，如今的新辅助治疗在目的、意义等方面都发生了较大改变。早在2003年国际上就曾提出新辅助治疗定义的不合理之处【6】，但当时并没有得到重视。随着治疗模式的改变，我们希望用“术前治疗”来强调目前模式下的治疗理念更新。首先，新辅助治疗名称来源于辅助治疗，但新辅助治疗的目的、适应证、治疗方案等与辅助治疗不完全相同，两者容易混淆。其次，随着全程管理理念的深入，术前治疗已不仅仅局限于外科手术和放疗之后的辅助治疗，新辅助治疗的命名不能够代表其真正的含义，而术前治疗则全面包括了全程规范化管理和后续的意向性治疗等，更加适合这样的治疗理念。同时，如今的术前治疗不仅为了降期保乳，或是被动地改善局晚期不可切除率，而是希望在对疾病进行评估时，即可根据不同的类型实施更好的全程管理，早期就开始最佳的医疗模式。所以，术前治疗不仅是一场简单的“更名运动”，还包括更多理念与实践的更新。
事实上，我中心术前治疗发展一直都紧跟时代。1996年我中心首次进行术前治疗【7】，当时仅希望通过化疗降低分期，使不可手术患者变为可手术患者，从而提高治疗效果。到2005年，鉴于术前治疗已在早期乳腺癌患者中发挥重要作用，我中心适时提出通过多学科协作，探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系，从而制订带有预见性的个体化规范治疗方案【8】。2009年，随着技术的进步和分子肿瘤学的发展，我们对个体化治疗有了进一步的了解，并提出现代乳腺癌的治疗应该进入基于分子肿瘤学的分类治疗时代【9】，不能再单纯以原发肿瘤大小论术前化疗指征。虽然此时国际社会中还未引入分子分型，但那时我们已经提出对于部分低危的激素反应型患者，术后不一定需要辅助化疗，而对于至少中危的三阴型患者，即便肿瘤直径＜3cm，也应考虑术前化疗，且化疗方案应该包括两套互不交叉耐药的方案。同时提出新辅助治疗的周期数要根据不同病期和治疗目的而定，因为不同的治疗目标，应该采取不同的治疗策略【10】。严格的疗效评价对决定后续治疗时间非常重要。2011年根据最新的分子分型【11】，我们再次强调了根据不同的治疗目标选择不同的术前治疗策略。同时提出疗效评价的重要性：每两周进行1次疗效评价，2～3个周期疗效达CR或部分缓解（PR）的患者，应继续原方案至4～6个周期。否则应及时改变治疗方案。总之，在近二十年的发展中，我们不断更新符合自身发展的术前治疗理念，并积极实践，逐渐摸索出一条适合不同患者的治疗策略。现今，我们再次提出术前治疗的理念与实践，希望能在以分子分型为基础的个体化治疗推广中发挥更大的作用。
4 个体化治疗模式转换
4.1 术前化疗
术前化疗由于有效率高，成为目前的主要治疗方式。但不同的化疗方案有着不同的适合人群，这要求我们根据受体的不同表达情况选择不同的治疗方案。
激素受体（HR）阳性提示预后良好以及内分泌治疗有效【12,13】，对这类患者选择治疗策略时应当谨慎，避免过度治疗。根据复发风险指南【14】，对于肿瘤较小、未见淋巴结肿大等情况，这类患者化疗的可能性低，术后通过内分泌治疗即可。相反，如果有淋巴结转移、组织学3级、年龄＜35岁等高危因素，即便该型患者对化疗不敏感，也应当选择化疗。尽管有数据表明，与HR阴性相比，增加HR阳性患者术前治疗周期数更能获得较高的pCR【15]，但这类患者过度追求pCR反而会引起过度治疗。GeparTrio研究首次探讨了根据疗效调整的治疗方案对不同分型下乳腺癌患者治疗的影响【16】。结果发现，对于HR阳性患者，根据疗效的治疗方案会取得一个更好的预后（危害比：0.56，95%置信区间：0.44～0.73），其中，管腔B（HER2）型获益最为明显（危害比：0.40，95%置信区间：0.20～0.79）。尽管该实验在曲妥珠单抗使用率、化疗方案选择方面存在一些缺陷，但这对于管腔型患者的术前治疗而言，仍有着一些提示，对于HR阳性患者，在行2～4周期术前治疗后，应对肿瘤进行评估，如果肿瘤缩小不明显甚至出现进展，那么需尽早调整治疗方案，如更换其他药物、或先行手术等。
HR阴性/HER2阴性的TNBC患者没有明确的作用靶点，术后缺乏有效的化疗方案。同时，这类疾病生物学行为较为恶劣，容易较早的出现远处转移。由于TNBC不存在术后辅助治疗，在术前治疗中能够在短期内达到肿瘤缩小的患者其生存预后会有明显改善，所以更应该强调术前治疗的必要性。即便患者没有保乳意愿，也应当选择术前治疗，而且还应将这类患者的术前治疗做好、做足。由于TNBC或HER2阳性的患者，pCR仍是目前远期生存的最佳预测因子，所以这类患者的术前治疗应当争取获得pCR。针对部分学者提出获得pCR患者可以拥有更好的预后，但对于未获得pCR患者而言，可能会损害他们的利益的观点，我们认为在严格的医疗检测下，对于2～4个周期未见明显疗效的患者，应当选择新的治疗方式，从而提升这部分患者的pCR率，这是术后治疗无法做到的。而对于已经无法达pCR的患者，治疗后会汇集更多的焦点，这对于医疗资源的合理分配也起到一定的辅助作用。所以，与其说通过术前治疗找出pCR患者，不如说是找出疗效欠佳的患者。
在循证医学背景下TNBC治疗，基于标准TAC治疗方案的pCR率也仅达30%左右【17】。但是到了精准医疗时代，基因测序下的各种作用靶点的涌现，其实已经不存在明确意义上的TNBC。除了铂类、奥拉帕尼等药物的探索性研究外【18-20】，相信未来能够有更多有效的药物提升TNBC患者的pCR。就目前而言，基于紫杉及蒽环类的治疗依旧属于TNBC的首选方案，但中期如果未见临床缓解，可考虑改用与之不交叉耐药的长春瑞滨及铂类药物。至于治疗周期方面，考虑到疾病的生物学行为，在不出现疾病进展情况下，应该做足6～8个周期，避免术后补充化疗。
4.2 术前内分泌治疗
大量的术前化疗研究已经验证HR阳性亚型患者对化疗不敏感，考虑到术前治疗的优越性以及内分泌治疗的低毒性、高耐受性，我们也希望将这部分患者的内分泌治疗提前到术前，即可以看到患者对内分泌治疗的敏感程度，也可以提高部分不适合化疗的患者的生活质量。
尽管术前内分泌治疗有很大前景，但目前依然缺乏可靠的Ⅲ期临床研究来验证。他莫昔芬是第一个用于术前治疗的内分泌药物，但是随后的临床研究发现单药他莫昔芬会增加患者的局部复发率。随着第三代芳香化酶抑制剂（AI）药物的研发成功，它在临床反应率、可手术率、耐受性上都明显优于他莫昔芬【21】。ACOSOG Z1031研究对比了3种不同的AI，结果显示，尽管来曲唑的临床反应率最高（74.8%），但和依西美坦（62.9%）以及阿那曲唑（69.1%）相比，并没有统计学差异【22】。同样在保乳率上，三者的差异也不明显。
术前内分泌治疗的pCR率极低，并不能用于评价术前内分泌治疗的优效性。而Ki-67是反映内分泌治疗前后肿瘤增殖变化的指标，也可以反映预后，常作为评价疗效的重要指标之一。事实上，治疗后肿瘤大小、雌激素受体（ER）的Allred评分、淋巴结状态等都在预测术前内分泌治疗的预后中发挥重要作用，为此国际上常用术前内分泌治疗预测指数（PEPI）作为选择术前内分泌治疗的依据【23】。PEPl分值越小，对化疗越不敏感，但这类患者复发风险低，最易从内分泌治疗中获益。
基于目前的证据，对于绝经后激素受体强阳性，病情进展较慢的老年患者，可以考虑以AI为主的术前内分泌治疗，治疗时间应大于3个月【24】。但应严格挑选可能获益的患者，以免治疗无效延误治疗时机。
4.3 术前靶向治疗
HERA、FinHER、NSABP B-31等研究确定了曲妥珠单抗的辅助化疗地位以来，术前靶向治疗就成为研究热点。大量术前治疗研究发现，与单用化疗相比，曲妥珠单抗能够大幅提升这类患者的pCR率，有的甚至可以达一倍以上，并且发现在使用曲妥珠单抗后的生存预后也有明显改善。这确立了曲妥珠单抗在抗HER2治疗中的绝对地位，化疗联合靶向治疗成为HER2阳性患者术前治疗的标准模式。
曲妥珠单抗的成功引起了研究者对双靶向药物的关注。双靶向治疗可以大幅提高HER2阳性患者pCR率，没有过多地增加患者的毒性反应，其临床应用前景广阔。有学者研究了曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶向药物的有效性和安全性【25,26】。结果发现帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗组可明显提高患者pCR，提示对于HER2阳性患者选择双靶向治疗可增加临床获益。2014年NCCN指南将双靶向药物纳入术前治疗的可选方案之一。但目前化疗联合曲妥珠单抗仍是首选治疗方案，考虑到曲妥珠单抗的心脏毒性，推荐方案包括ATH-TH（蒽环类＋紫杉类＋曲妥珠单抗）或TCH（紫杉类＋铂类＋曲妥珠单抗）。化疗也常采用6～8周期为主。需要提出的是，不管术前化疗采用那种方案，术后继续辅助曲妥珠单抗用药满1年依然是抗HER2阳性的标准治疗。而术前化疗已充足的患者，术后可不用辅助化疗。
5 总结
术前治疗已走过近四十年的历史，从一开始局晚期患者被动的术前治疗，到目前根据分子分型对早期乳腺癌进行的个体化治疗；从一开始模糊定义的新辅助治疗，到更为合适其定义的术前治疗，这不仅是一些理念的更新，也是医疗模式的改变。目前，术前治疗的适应证仍局限在降期保乳或临床研究上，提高手术切除率仍是术前治疗的“目的”，肿瘤大小或保乳意愿依然是选择术前治疗的主要标准。但随着个体化治疗的普及以及精准医疗的发展，乳腺癌的简单治疗模式应该被摒弃，术前治疗的优势应该得到充分认识。对于TNBC、HER2阳性、腋窝淋巴结阳性等高危患者，术前治疗就显得更加重要。
当然，由于无法准确判断淋巴结转移状况，CNB结果可能没有代表性，也无法判断脉管瘤栓情况，有些体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗等情况的存在，在一定程度上阻碍了临床医生选择术前治疗。此外，一些缺乏经验的医生可能较难掌握手术时机。这提示我们在做临床决策时，更应该根据患者的自身情况及医院的医疗条件选择最佳的治疗方式。
参考文献
原文参见：临床外科杂志. 2016;24:14-17.
联系客服
