HER2阳性乳腺癌的辅助治疗和新辅助治疗

张少华，李健斌，江泽飞

军事医学科学院附属医院

　　乳腺癌已经从群体治疗走向个体化治疗，其中HER2状态是判断患者生存结局的重要指标。如何准确判断HER2状态以及确诊后早期阶段患者该如何选择靶向治疗，尽管已存在不少指南与共识，但仍然需要不断推广和普及。我们从HER2状态的标准检测及靶向治疗的选择出发，阐述早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗准则与经验。

通讯作者：江泽飞（[e-mail]）

原文参见：转化医学电子杂志. 2017;4(6):6-8.

---

　　分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的未来发展方向。人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌重要的预后因素，同时也是预测指标。目前，针对HER2驱动基因的靶向药物主要包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼、帕妥珠单抗、T-DM1，但国内只有曲妥珠单抗、拉帕替尼已经上市。对于早期阶段的患者，由于价格及医保因素，在曲妥珠单抗使用上尚且不足，更难说其他抗HER2治疗。尽管已有不少临床研究着手于新抗HER2治疗药物的研发，但新药研发总是从多线解救治疗逐步走向一线解救治疗，从晚期到早期阶段。新药惠及到早期阶段患者尚需时日。

　　1　HER2的标准化检测

　　HER2状态的标准化检测是抗HER2治疗的根本，临床需要推广规范的HER2检测，准确评估患者结局，更大发挥靶向治疗药物的效果，减少治疗盲目性。

　　1.1　检测标本的染色与保存标准

　　乳腺癌标本离体后应尽快固定（1h内），固定液采用4%中性甲醛。标本在固定时每隔5～10mm切开，将纱布或滤纸等物嵌入组织间。固定液量与所浸泡组织的比例应足够（10∶1），固定时间以6～72h为宜。用于免疫组化法（IHC）或原位杂交法（ISH）染色的切片厚度存在差异，IHC切片厚度为3～5μm，而ISH染色需要的切片厚度为4～5μm；为防抗原丢失，未染色的切片置于室温下时，保存时间不宜超过6周。IHC切片可常规长期保存，ISH结果应立即照相存档，并于-20℃保存，至少保存3个月。

　　1.2　HER2阳性的判定标准

　　IHC和ISH都是检测HER2的标准方法。HER2阳性的定义可以是IHC+++，或FISH阳性。如果IHC检测HER2++，应该再进行ISH检测以明确。ISH主要包括原位荧光杂交法（FISH）和亮视野原位杂交法，常用的亮视野ISH方法有显色ISH（CISH）和银增强ISH（SISH）。在检测过程中，需要结合IHC和ISH的结果才能准确判断HER2的真实状态。

　　1.3　FISH阳性的判定标准

　　FISH检测的判定标准主要通过HER2/CEP17以及平均HER2拷贝数/细胞来判定。FISH阳性可以通过HER2/CEP17≥2.0来判定，同时也可以在HER2/CEP17＜2.0时，通过平均HER2拷贝数/细胞≥6.0来判定。若HER2/CEP17＜2.0且平均HER2拷贝数/细胞＜4.0时，可判定为FISH阴性。但目前在病理上，面对HER2/CEP17≥2.0而HER2拷贝数/细胞＜4.0时，是否可以判定为FISH阳性尚存在争议。而HER2/CEP17比值＜2.0且平均HER2拷贝数/细胞在4～6之间时，FISH结果不确定，需要IHC检测明确。

　　1.4　HER2检测判断标准的变化

　　HER2检测标准在国内经历了2006年【1】、2009年【2】以及2014年【3】三个版本的变化。IHC检测中浸润性癌细胞膜染色阳性比例的临界值经历了10%到30%以及再次回归10%的变化。FISH方法检测HER2/CEP17比值经历了2.0到2.2以及最后回归2.0。在2014年版本中，认为与HER2/CEP17比值相比，HER2拷贝数在HER2基因扩增的判断上更重要。所以在临床过程中，可能会出现HER2状态的反复。为此，建议对于既往的标本，尤其FISH值处于临界的患者，应当利用最新标准再次判断，从而获得最新的HER2信息。

　　1.5　HER2再检测标准

　　如果已在临床确诊为HER2阳性，在后续治疗中，尽管再活检为HER2阴性，为了保证患者治疗，也可考虑继续抗HER2治疗【4】。对于HER2阴性患者，如果患者病情发展不符合HER2阴性患者特点，临床认为有可能是HER2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议进行HER2的重新检测，可以用原发肿瘤标本，更提倡复发病灶再活检。

　　2　HER2阳性乳腺癌辅助治疗

　　2.1　曲妥珠单抗（trastuzumab）

　　作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改善了HER2阳性乳腺癌患者的结局，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破【5】。曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。美国综合癌症网（NCCN）和中国NCCN乳腺癌临床实践指南都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。代表性的临床研究有HERA【6】、NSABP B-31、NCCTG N9831【7】和BCIRG-006研究。总计入组超过13000例早期HER2过表达乳腺癌患者，结果提示，在原发灶＞1cm，不管有无淋巴结转移患者，化疗加用曲妥珠单抗后可以显著降低复发转移风险，提高无病生存。

　　2.1.1　化疗方案选择

　　原则上HER2阳性乳腺癌治疗需要接受化疗，推荐术后化疗患者采用AC-TH或TCH方案（不适合蒽环药物的患者可以考虑）。ACTH：AC（蒽环联合环磷酰胺）序贯紫杉类联合曲妥珠单抗；TCH：多西紫杉醇加卡铂联合曲妥珠单抗。其他辅助化疗方案结束后也可以单用曲妥珠单抗治疗1年。最近一项新的APT研究显示，淋巴结阴性、肿瘤＜3cm，应用周疗的紫杉醇＋曲妥珠单抗方案的患者结局很好，无病生存率大于98%。曲妥珠单抗可以和辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

　　2.1.2　不含化疗的方案

　　有少部分不能耐受化疗，或激素受体阳性的老年HER2阳性乳腺癌，可考虑采用不含化疗的曲妥珠单抗联合内分泌治疗方案。

　　2.1.3　用法用量

　　曲妥珠单抗与紫杉类化疗合用时，可以根据化疗药物的用法采取周疗或每3周1次；周疗曲妥珠单抗首剂4mg/kg，随后每周2mg/kg；3周1次曲妥珠单抗首剂8mg/kg，随后每3周6mg/kg。

　　2.1.4　疗程

　　目前认为，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，合适的用药周期为1年【8】。在辅助治疗领域，曲妥珠单抗治疗时间究竟多长还在进一步研究探索中。HERA研究目前显示2年和1年疗效相似。也有短程的曲妥珠单抗治疗研究正在进行，如比较3个月与12个月的研究（short-HER研究和SOLD研究）和6个月与12个月的研究（PHARE【9】、Persephone、Hellenic研究）。但在没有明确数据证明短疗程靶向治疗优于1年标准治疗的情况下，我们仍建议完成1年的标准抗HER2治疗。

　　2.1.5　延迟治疗

　　HERA研究4年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，所以辅助化疗已经结束，但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。

　　2.1.6　小肿瘤（＜1cm）

　　HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗的辅助治疗临床研究纳入的患者原发灶直径大多超过1cm或者腋窝淋巴结阳性（推荐的证据等级为1级）。对于腋结阴性的小肿瘤患者（T1a或T1b），如果HER2阳性，是否应用曲妥珠单抗一直存在争议【10】。回顾性分析研究结果显示，对于T1b（0.6～1.0cm）HER2阳性仍然是个不良的预后因素，认为可以考虑应用曲妥珠单抗，推荐的证据等级为2A级。而最新2016年NCCN指南推荐即使T1a（0.1～0.5cm）或微浸润（＜0.1cm）的患者，认为也可以考虑应用曲妥珠单抗，根据是否存在淋巴结微转移，推荐的证据等级为2A或2B级。当然，结合国内实情，我们也建议根据患者的经济状况选择合适的治疗方法。

　　2.2　拉帕替尼（lapatinib）

　　拉帕替尼对早期乳腺癌的辅助治疗临床研究正在进行中。其中TEACH研究【11】是一项随机双盲、安慰剂对照研究，入组3161例完成新辅助或辅助化疗但未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2过表达的早期乳腺癌患者。随访4年结果显示，拉帕替尼仅有改善DFS（风险比：0.83）的趋势，但无统计学意义。后续研究分析，在经FISH检测后，剔除了390例HER2阴性患者，拉帕替尼治疗能够改善患者生存（风险比：0.82，P=0.04）。亚组分析显示，对于激素受体阴性患者，拉帕替尼疗效更好。相比于对照组，拉帕替尼组患者的不良反应发生率更高（3～4级不良事件：23%比8%），但无治疗相关死亡发生。

　　另一个是ALTTO研究【12】，是在标准治疗后随机分为4组：单药曲妥珠单抗组；单药拉帕替尼组；曲妥珠单抗同时联合拉帕替尼组；曲妥珠单抗后序贯拉帕替尼组。这是一个拉帕替尼与曲妥珠单抗头对头直接比较的研究，同时也包括了单药及两药联合或序贯策略的比较。中期分析结果显示，单用拉帕替尼的疗效较单用曲妥珠单抗差。2014年ASCO报道，联合两个靶向药物的疗效，无论是序贯联合还是同时联合并未优于单独曲妥珠单抗，治疗组患者的4年无病生存率相似。至今，拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。

　　2.3　帕妥珠单抗（pertuzumab）

　　关于帕妥珠单抗在辅助治疗中的临床研究APHINITY，计划入组3806例患者，中心实验室确认HER2过表达后，随机分为对照组（化疗＋曲妥珠单抗＋安慰剂）和研究组（化疗＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗），目的是研究帕妥珠单抗在早期乳腺癌中辅助治疗的作用和安全性，目前尚在入组过程中。

　　2.4　奈拉替尼（neratinib）

　　奈拉替尼在早期乳腺癌的辅助治疗临床研究（ExteNET）【13】是观察奈拉替尼应用于曲妥珠单抗治疗后的HER2过表达的早期乳腺癌女性患者的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。受试者将按照1∶1的比例随机分配接受每日奈拉替尼240mg或安慰剂治疗，疗程为1年。2008年开始，预计3850例患者入组，因为申办方的原因已经提前中止。2015年ASCO报告了随访2年的结果，共入组2840例患者，治疗组较对照组主要研究终点IDFS延长2.3%（P=0.009）。最常见的不良反应是腹泻（3级以上占40%）。该研究显示了奈拉替尼在辅助治疗中的前景，但由于观察时间较短还需要进一步证实。

　　3　HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗

　　目前，新辅助治疗的地位仍存在一定争议，尤其与辅助治疗相比，新辅助治疗并不会明显改善患者生存结局，但相比未达到病理完全缓解（pCR）的患者，能够达到pCR的患者，存在更好的生存结局（DFS或OS）。为此，对于HER2阳性患者而言，若选择新辅助治疗，应尽量达到pCR状态，对非pCR患者，更应注意后期的随访与监测。

　　3.1　HER2阳性患者新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗

　　曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了新辅助曲妥珠单抗的基本地位。Buzdar等【14】的研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65。2%，显著高于单纯化疗组的26。3%（P=0.016）。所以，对于HER2阳性患者，在行新辅助治疗时，应考虑使用曲妥珠单抗，术后辅助阶段继续使用曲妥珠单抗，治疗总疗程应满1年。

　　3.2　术前新辅助治疗方案选择

　　可以选择辅助治疗推荐的方案，如TCH，也可以选择含蒽环类的联合方案，但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过4个周期。NOAH研究【15】结果显示，HER2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率（43%比23%，P=0.002）。

　　3.3　辅助/新辅助靶向治疗的疗程

　　术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗1年。

　　3.4　曲妥珠单抗与拉帕替尼的比较

　　GeparQuinto【16】研究表明，蒽环、紫杉类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼获得更高的pCR率（50.4%比35。2%，P＜0.05）。

　　3.5　HER2双重阻断新辅助治疗

　　NeoALTTO【17】研究和NeoSphere研究显示，拉帕替尼或帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向联合化疗能够进一步提高疗效。HER2双重阻断病理完全缓解率较高，HER2双重阻断可以安全地联用细胞毒性化疗。部分HER2阳性的乳腺癌患者未加用细胞毒性化疗，也通过HER2双重阻断而达到了病理完全缓解，这意味着部分患者可能免受化疗所致的副作用。

参考文献

1. 《乳腺癌HER2检测指南》编写组. 乳腺癌HER2检测指南. 中华病理学杂志. 2006;35(10):631-633.

2. 《乳腺癌HER2检测指南(2009版)》编写组. 乳腺癌HER2检测指南(2009版). 中华病理学杂志. 2009;38(12):836-840.

3. 《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》编写组. 乳腺癌HER2检测指南(2014版). 中华病理学杂志. 2014;43(4):262-267.

4. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2013;31(31):3997-4013.

5. Gianni L, Dafni U, Gelber RD, et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12(3):236-244.

6. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ, et al. HERceptin Adjuvant (HERA) trial study team. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2013;382(9897):1021-1028.

7. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-3752.

8. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-1283.

9. Pivot X, Romieu G, Debled M, et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(8):741-748.

10. 江泽飞, 邵志敏, 徐兵河. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016. 中华医学杂志. 2016;96(14):1091-1096.

11. Goss PE, Smith IE, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant lapatinib for women with early-stage HER2-positive breast cancer: a randomised. controlled. phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(1):88-96.

12. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al. Adjuvant lapatinib and trastuzumab for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from the randomized phase III adjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimization trial. J Clin Oncol. 2016;34(10):1034-1042.

13. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab -based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer(ExteNET): a multicentre. randomised. double-blind, placebocontrolled. phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):367-377.

14. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(16):3678-3685.

15. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 2014;15(6):640-647.

16. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(2):135-144.

17. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised. open-label, multicentre. phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol. 2014;15(10):1137-1146.