CK注：本章节更新的内容包括：
重新安排推荐顺序，以反映旨在预防和减缓慢性肾病进展的临床干预的适当顺序。
在推荐11.5a中，改变了钠-葡萄糖共转运体2抑制剂的起始水平。起始时的新水平为肾小球滤过率估计值≥20 mL/min/1.73 m2，尿白蛋白≥200 mg/g肌酐。
推荐11.5b还推荐钠-葡萄糖共转运体2抑制剂可能对肌酐水平正常至≥200 mg/g的尿白蛋白患者也有效，但目前证据水平位B，因为报告这一情况的研究尚未发表。
现在推荐盐皮质激素受体拮抗剂与其他药物一起用于心血管和肾脏保护，而不是在其他治疗无效时作为替代药物。
- 推荐11.8对转诊至肾病专科医生的范围进行了扩大，纳入了持续增加尿白蛋白与肌酐比值和/或持续降低肾小球滤过率估计值的转诊。
指南共识 l 2023 l ADA糖尿病标准 l 11
糖尿病慢性肾脏病与风险管理
编译：陈康
https://doi.org/10.2337/dc23-S011
11.1a 对病程≥5 年的 1 型糖尿病患者和所有2 型糖尿病患者，无论治疗情况如何，都应至少每年评估一次尿白蛋白（如尿白蛋白与肌酐之比）和估计肾小球滤过率。B
11.1b 对于已经确诊糖尿病肾病患者，应根据疾病的阶段，每年监测1-4 次尿白蛋白（如随机尿白蛋白与肌酐的比值）和估计的肾小球滤过率（图 11.1 ）。B
11.2 优化血糖控制，以降低慢性肾脏病的风险或减缓其进展。A
11.3 优化血压控制，降低血压变异性，以减少慢性肾脏病的风险或减缓其进展。A
11.4a 在患有糖尿病伴高血压的非妊娠人群中，对于蛋白尿中度增加(尿白蛋白与肌酐之比30–299mg/g)的人群，推荐使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂B；对于蛋白尿严重增加(尿白蛋白与肌酐之比≥300 mg/g肌酐)和/或eGFR< 60 mL/min/1.73 m2的人群，强烈推荐使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。A
11.4b 使用ACE抑制剂、ARB和盐皮质激素受体拮抗剂时，定期监测血清肌酸酐和钾水平，以确定是否出现肌酐升高和高钾血症，或使用利尿剂时是否出现低钾血症。B
11.4c 对于血压正常、尿白蛋白与肌酐比值正常(< 30 mg/g肌酐)且eGFR正常的糖尿病患者，不推荐将ACE抑制剂或ARB用于慢性肾脏病的一级预防。A
11.4d 在无容量耗竭的情况下，不要因血清肌酸酐升高(≤30%)而中断肾素-血管紧张素系统阻断。A
11.5a 对于2型糖尿病伴糖尿病肾病eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白≥200 mg/g肌酐的患者，推荐使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂，以减少的慢性肾病进展和心血管事件。A
11.5b 对于2型糖尿病伴糖尿病肾病eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白范围为正常至200 mg/g肌酐的患者，推荐使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂，以减少慢性肾病进展和心血管事件。B
11.5c 在患有2型糖尿病和糖尿病性肾病的患者中，考虑使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(如果估计的肾小球滤过率≥20 mL/min/1.73 m2)、胰高血糖素样肽1激动剂或非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(如果估计的肾小球滤过率≥25 mL/min/1.73 m2)来额外降低心血管风险。A
11.5d 对于心血管事件或慢性肾脏疾病进展风险增加的慢性肾脏疾病伴白蛋白尿患者，推荐使用在临床试验中显示有效的非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂，以减少慢性肾脏疾病的进展和心血管事件。A
11.6 对于尿白蛋白≥300 mg/g的慢性肾脏病患者，推荐将尿白蛋白的mg/g降低 30%或更多，以减缓慢性肾脏病的发展。B
11.7 对于非透析依赖的3期或更高阶段的慢性肾脏病患者，膳食蛋白质的摄入量应争取达到每天每公斤体重 0.8 g的目标水平。A 对于透析患者，应考虑更高的膳食蛋白质摄入水平，因为蛋白质能量耗损是一些透析患者的主要问题。B
11.8 如果患者的尿白蛋白水平持续上升和/或估计肾小球滤过率持续下降，且估计肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2 ，则应转诊给肾病专家进行评估。A
11.9 对于不确定的肾脏疾病病因、棘手的管理问题以及快速进展的肾脏疾病，及时转诊给肾脏病专家。A
关于儿童和青少年糖尿病并发症的预防和管理，请参考第14章 "儿童和青少年"。
慢性肾脏病筛查推荐
图 11.1 慢性肾病(CKD)进展风险、就诊频率以及根据肾小球滤过率(GFR)和蛋白尿转诊至肾病专科医生
GFR和蛋白尿网格按颜色从最佳到最差（绿色，黄色，橙色，红色，深红色）描绘进展、并发症发生和死亡率的风险。方框中的数字是访问次数指导（每年的访问次数）。 绿色仅在存在其他肾脏损害标志物（例如，显示多囊性肾脏疾病或肾脏活检异常的影像学）且每年进行随访测量的情况下，才能以正常eGFR和白蛋白/肌酐比值反映CKD。这些只是基于专家意见的一般参数，必须考虑潜在的合并症和疾病状态，以及影响任何个别患者管理变化的可能性。*转诊临床医生可能希望与他们的肾脏科服务进行讨论，这取决于当地有关治疗或转诊的安排。文献来自(121)。
糖尿病和慢性肾脏病的流行病学
慢性肾脏病（CKD）的诊断标准是（1,2）：
尿白蛋白排泄量持续升高（白蛋白尿）
估计肾小球滤过率（eGFR） 低
在本章中，重点是成人中归因于糖尿病的 CKD（糖尿病肾病），它发生在 20-40%的糖尿病患者身上（1,3-5）。糖尿病肾病通常是在 1 型糖尿病患者的糖尿病病程达到 10年后发病（最常见的表现是在 1 型糖尿病诊断后 5-15 年），但在 2 型糖尿病诊断时即可能出现。CKD 可发展为终末期肾病（ESRD），需要透析或肾脏移植，是美国 ESRD 的主要原因（6）。此外，在 1 型或2 型糖尿病患者中，CKD 的存在显著增加心血管风险和医疗费用（7）。关于儿童糖尿病肾病的管理细节，请见第 14 章 "儿童和青少年"。蛋白尿评估和eGFR
通过随机抽验尿液采集中的尿白蛋白与肌酐之比(UACR)最容易进行蛋白尿筛查(1,2)。定时或24小时采集更麻烦，对预测或准确性几乎没有帮助。在不同时检测尿肌酐(Cr)的情况下单独检测白蛋白的点样尿样(无论是通过免疫检测法还是通过使用对蛋白尿特异的灵敏试纸测试)的成本较低，但由于水合作用引起的尿浓度变化，容易出现假阴性和假阳性结果(8)。因此，为了对患者筛查有用，在蛋白尿轻度增加(≥30 mg/g)的患者中，半定量或定性(试纸)筛查试验应> 85%呈阳性，并在经认证的实验室中通过白蛋白与肌酐的比值进行确认(9,10)。因此，最好简单地采集一份点尿样（次尿样），以检测白蛋白与肌酐的比值，因为这最终需要进行。正常UACR定义为< 30mg/g Cr，中度白蛋白尿被定义30-300 mg/g Cr，而严重白蛋白尿被定义为≥300 mg/g Cr。但是，UACR是一项连续检测指标，正常和异常范围内的差异与肾脏和心血管结局相关(7,11,12)。此外，由于尿白蛋白排泄量检测值之间> 20%的高生物学变异性，在考虑患者蛋白尿升高或非常高之前，在3-6个月期间采集的三份UACR标本中的两份应属于异常(1,2,13,14)。24小时内运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显的高血糖、月经和明显的高血压可升高UACR，与肾脏损伤无关(15)传统上，eGFR 是用一个有效的公式从血清肌酐计算出来的（16）。慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）的公式是首选（2）。eGFR由具有血清肌酐的实验室常规报告，eGFR计算器可从以下网站在线获得nkdep.nih.gov。eGFR 持续<60 mL/min/1.73 m2 ，同时尿白蛋白值>30 mg/g 肌酐被认为是异常的，但在 70 岁以上的老年人中临床诊断的最佳阈值存在争议（2,17）。历史上，在为非裔美国人修改的公式中包含了一个肌肉量的校正因子；然而，族裔是一种社会结构，而非生物结构，将种族应用于临床算法是有问题的，而推进健康公平和社会正义的需要是显而易见的。因此，决定改变该公式，
使其适用于所有人（16）。基于此，已召集一个委员会会议，建议在美国所有实验室立即实施不含种族变量的 CKD-EPI 肌酐改造方程。此外，建议增加使用胱抑素C（eGFR 的另一个标志物）与血清肌酐的结合，因为结合滤过标志物（肌酐和胱抑素C）比单独使用任何一个标志物都更准确，能支持更好的临床决策。糖尿病肾脏病的诊断
糖尿病肾病通常是根据白蛋白尿和/或 eGFR降低的存在，在没有其他主要肾脏损害原因的体征或症状的情况下做出的临床诊断。糖尿病肾病的典型表现被认为包括长期糖尿病、视网膜病变、无肉眼血尿的白蛋白尿，以及渐进性eGFR 下降。然而，2 型糖尿病患者在诊断时可能存在糖尿病肾病征象，或没有视网膜病变。eGFR 降低但无白蛋白尿在 1 型和 2 型糖尿病中经常被报道，而且随着美国糖尿病患病率的增加，eGFR 降低也越来越普遍（3,4,18,19）。活动性尿沉渣(含红细胞或白细胞或细胞管型)、蛋白尿快速增加或肾病综合征、eGFR快速降低或无视网膜病变(1型糖尿病)，对于具有这些特征的患者，应考虑转诊至肾病专科医生进行进一步诊断，包括肾活检的可能性。1型糖尿病患者很少发生无视网膜病变的肾脏疾病。在2型糖尿病，如肾活检所证实，视网膜病变对糖尿病引起的CKD仅具有中度敏感性和特异性（20）。慢性肾脏病的分期
1-2期CKD定义为eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2的高蛋白尿证据，而3-5期CKD定义为eGFR范围逐渐降低（21）（图 11.1 ）。在任何eGFR水平下，蛋白尿程度与心血管疾病(CVD)、CKD进展和死亡率的风险相关(7)。因此，KDIGO(肾病:改善全球结局)建议采用更全面的CKD分期，纳入eGFR所有阶段的蛋白尿；该系统与风险更密切相关，但是也更复杂并且不直接转化为治疗决定(2)。因此，根据当前的分类系统，必须对eGFR和蛋白尿进行量化，以指导治疗决策。这一点也很重要，因为eGFR水平对于调整药物剂量或限制使用是必不可少的(图11.1) （22,23）。白蛋白尿的程度应影响降压药物选择（见第 10章"心血管疾病和风险管理"）或降糖药物（见下文）的选择。观察到的 eGFR 损失病史（这也与 CKD 进展和其他不良健康结局风险有关）和肾脏损害的原因（包括糖尿病以外的可能原因）也可能影响这些决定（24）。急性肾脏损伤
急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的诊断标准是血清肌酐在短时间内持续增加 50%或更多，这也反映为 eGFR 的快速下降（25,26）。糖尿病患者患 AKI 风险比非糖尿病患者高（27）。AKI的其他风险因素包括已有CKD、使用导致肾损伤的药物(如非甾体抗炎药)以及使用改变肾血流量和肾内血流动力学的药物。特别是，许多抗高血压药物(如利尿剂、ACE抑制剂和ARB[ARB])可降低血管内容积、肾血流量和/或肾小球滤过率。有人担心钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂可能通过容量耗竭促进AKI，尤其是与利尿剂或其他降低肾小球滤过的药物联用时；然而，在晚期肾病（28）或肾功能正常的高心血管风险的随机临床结果试验中，并未发现这种情况（29-31）。同样值得注意的是， 非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂（MRAs）用于减缓肾脏疾病的进展时，并不增加 AKI 的风险（32）。及时识别和治疗 AKI 很重要，因为 AKI 与进展性 CKD 和其他不良健康结局风险增加有关（33）。使用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂(如ACE抑制剂和ARB)治疗时，血清肌酐小幅升高(自基线升高30%)不应与AKI相混淆（34）。对ACCORD BP
(控制糖尿病血压心血管风险行动)试验的分析表明，被随机分配接受强化降压且血清肌酐升高高达30%的患者，其死亡率或进行性肾病没有任何增加（35- 38）。此外，AKI标志物的检测结果显示，肌酐升高时，任何标志物均无显著升高（37）。因此，在无容量耗竭的情况下，不应因血清肌酐(< 30%)轻微升高而停用ACE抑制剂和ARB。最后，值得注意的是，ACE抑制剂和ARB通常不以最大耐受剂量给药，因为担心血清肌酐会升高。如上所述，这是一个错误。请注意，在证明ACE抑制剂和ARB在减缓肾脏疾病进展方面的疗效的所有临床试验中，都使用了最大耐受剂量，而不是不能带来获益的极低剂量。此外，现在有研究表明，eGFR <30 mL/min/1.73 m2的糖尿病患者的死亡率和CKD进展减慢均有疗效（38）。此外，当血清肌酐升高≤30%且没有相关的高钾血症时，应继续进行RAS阻断（36,39）。监测
应每年监测蛋白尿和eGFR，以便及时诊断CKD，监测CKD的进展，检测包括AKI在内的重叠肾脏疾病，评估CKD并发症的风险，适当给药，并确定是否需要转诊肾病科。如上所述，在现有肾脏疾病的人群中，蛋白尿和eGFR可能会因CKD的进展、肾脏疾病、AKI的单独叠加原因的发展或药物的其他影响而改变。在接受利尿剂治疗的患者中也应监测血清钾，因为这些药物可导致低钾血症，这与心血管风险和死亡率有关（40-42）。eGFR<60 mL/min/1.73 m2 接受 ACE 抑制剂、ARBs 或MRAs治疗的患者应定期检测血清钾。此外，eGFR范围较低的患者应验证适当的药物给药，应尽量减少肾病毒素(如非甾体抗炎药和碘化造影剂)暴露，并评估潜在的CKD并发症（表 11.1 ）。表 11.1 慢性肾脏病的部分并发症
当估计的肾小球滤过率低于60 mL / min / 1.73 m2（3期CKD或更高）时，慢性肾脏疾病（CKD）的并发症通常会普遍发生，并且随着CKD发展而变得更加常见和严重。每次可能的临床接触都应评估血压升高和容量超负荷；通常对3期CKD每6-12个月进行一次实验室评估，对4期CKD每3-5个月进行一次评估，对5期CKD每1-3个月进行一次实验室评估，或根据症状或治疗变化进行评估。PTH，甲状旁腺激素；25（OH）D，25-羟基维生素D。
显然，有必要每年对尿白蛋白排泄进行定量评估。尤其是在诊断出白蛋白尿、使用 ACE 抑制剂或 ARB 治疗到最大耐受剂量以及达到血压目标后，更是如此。肾功能的早期变化可通过eGFR变化之前的蛋白尿增加来检测（43），并且这也显著影响心血管风险。此外，美国FDA心脏病和肾脏病部认为，初始降低量比最初检测值低> 30%，随后保持至少2年以上是肾脏受益的有效替代指标（10）。持续监测可评估治疗反应和疾病进展，并有助于评估ACE抑制剂或ARB治疗的依从性。此外，在2型糖尿病进行的ACE抑制剂或ARB治疗临床试验中，将蛋白尿水平降低至< 300 mg/g Cr或自基线降低> 30%与改善肾脏和心血管结局相关，因此一些人建议应滴定药物以最大限度地减少UACR。事后分析的数据表明，在RAS阻断的半剂量下对心肾结果的获益较小(44）。在1型糖尿病中，蛋白尿可自然缓解，评估蛋白尿变化与临床结局相关性的队列研究报告不一致的结果（45,46）。CKD并发症的发生率与 eGFR 相关（42）。当 eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ，应进行 CKD 并发症的筛查（表 11.1）。有可能进展为 ESRD 者应及早接种乙肝病毒疫苗（关于免疫接种的进一步信息，见第4章 "综合医疗评估和并发症评估"）。预防
唯一被证实的 CKD 一级预防干预措施是控制血糖和血压。没有证据表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂或任何其他干预措施可以预防糖尿病肾病的发生。因此，美国糖尿病协会不建议仅仅为了预防糖尿病肾脏疾病的发展而常规使用这些药物。11.2 优化血糖控制，以降低慢性肾脏病的风险或减缓其进展。A
11.3 优化血压控制，降低血压变异性，以减少慢性肾脏病的风险或减缓其进展。A
11.4a 在患有糖尿病伴高血压的非妊娠人群中，对于蛋白尿中度增加(尿白蛋白与肌酐之比30–299mg/g)的人群，推荐使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂B；对于蛋白尿严重增加(尿白蛋白与肌酐之比≥300 mg/g肌酐)和/或eGFR< 60 mL/min/1.73 m2的人群，强烈推荐使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。A
11.4b 使用ACE抑制剂、ARB和盐皮质激素受体拮抗剂时，定期监测血清肌酸酐和钾水平，以确定是否出现肌酐升高和高钾血症，或使用利尿剂时是否出现低钾血症。B
11.4c 对于血压正常、尿白蛋白与肌酐比值正常(< 30 mg/g肌酐)且eGFR正常的糖尿病患者，不推荐将ACE抑制剂或ARB用于慢性肾脏病的一级预防。A
11.4d 在无容量耗竭的情况下，不要因血清肌酸酐升高(≤30%)而中断肾素-血管紧张素系统阻断。A
11.5a 对于2型糖尿病伴糖尿病肾病eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白≥200 mg/g肌酐的患者，推荐使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂，以减少的慢性肾病进展和心血管事件。A
11.5b 对于2型糖尿病伴糖尿病肾病eGFR≥20 mL/min/1.73 m2且尿白蛋白范围为正常至200 mg/g肌酐的患者，推荐使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂，以减少慢性肾病进展和心血管事件。B
11.5c 在患有2型糖尿病和糖尿病性肾病的患者中，考虑使用钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(如果估计的肾小球滤过率≥20 mL/min/1.73 m2)、胰高血糖素样肽1激动剂或非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(如果估计的肾小球滤过率≥25 mL/min/1.73 m2)来额外降低心血管风险。A
11.5d 对于心血管事件或慢性肾脏疾病进展风险增加的慢性肾脏疾病伴白蛋白尿患者，推荐使用在临床试验中显示有效的非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂，以减少慢性肾脏疾病的进展和心血管事件。A
11.6 对于尿白蛋白≥300 mg/g的慢性肾脏病患者，推荐将尿白蛋白的mg/g降低 30%或更多，以减缓慢性肾脏病的发展。B
11.7 对于非透析依赖的3期或更高阶段的慢性肾脏病患者，膳食蛋白质的摄入量应争取达到每天每公斤体重 0.8 g的目标水平。A 对于透析患者，应考虑更高的膳食蛋白质摄入水平，因为蛋白质能量耗损是一些透析患者的主要问题。B
11.8 如果患者的尿白蛋白水平持续上升和/或估计肾小球滤过率持续下降，且估计肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2 ，则应转诊给肾病专家进行评估。A
11.9 对于不确定的肾脏疾病病因、棘手的管理问题以及快速进展的肾脏疾病，及时转诊给肾脏病专家。A
⼲预措施
对于非透析依赖性CKD患者，膳食蛋白质摄入量应为每天∞0.8g/kg体重(推荐的每日允许量)（1）。与较高水平的膳食蛋白质摄入相比，这一水平减缓GFR的下降，有证据表明随着时间的推移，这种作用会更大。较高水平的膳食蛋白质摄入(> 20%的蛋白质日热量或> 1.3g/kg/天)与蛋白尿增加、肾功能更快丧失和CVD死亡率有关，因此应避免。不建议将膳食蛋白质的量降低至低于0.8g/kg/天的推荐日摄入量，因为这不会改变血糖检测值、心血管风险检测值或GFR下降的过程(47)。限制膳食钠(至< 2，300mg/d)可能有助于控制血压和降低心血管风险（48,49），膳食钾个体化可能是控制血清钾浓度所必需的（27,40-42）。这些干预措施对于eGFR减少的患者可能最为重要，因为这些患者的钠和钾的尿排泄可能受损。对于透析患者，应考虑较高水平的膳食蛋白质摄入，因为营养不良是一些透析患者的主要问题（50）。对饮食中钠和钾摄入量的建议应根据合并症、用药情况、血压和实验室数据进行个体化。⾎糖⽬标
大规模的随机研究显示，以达到接近正常血糖为目标的强化降糖，在1 型糖尿病患者（51,52）和 2 型糖尿病患者（1,53-58）中，可以延缓白蛋白尿的发生和进展，以及 eGFR的降低。在DCCT (1型糖尿病的糖尿病控制和并发症试验)/ EDIC (糖尿病干预和并发症流行病学)研究中，单独使用胰岛素来降低血糖，而在2型糖尿病的临床试验中使用了多种药剂，这支持血糖控制本身有助于预防CKD及其进展的结论。降糖治疗对CKD的影响有助于确定A1C目标（见表 6.2）。CKD的存在会影响强化血糖控制和一些特定降糖药物的风险和获益。在ACCORD (2型糖尿病的控制糖尿病心血管风险行动)试验中，基线时肾病患者强化血糖控制的不良作用(低血糖和死亡率)增加（59,60）。此外，强化葡萄糖控制的效果表现为改善的eGFR结局，在2型糖尿病至少可滞后2年，而1型糖尿病至少滞后10年（56,60,61）。因此，在一些CKD伴实质性合并症患者中，目标A1C水平可能较低（1,62）。⾎压和 RAAS 抑制剂的使⽤
抑制 RAAS 仍然是治疗伴有白蛋白尿的糖尿病肾病患者和治疗糖尿病患者（无论是否有糖尿病肾病）高血压的主要手段。事实上，所有评估SGLT2 抑制或非甾体类矿物皮质激素受体拮抗剂效果的试验都是在正在接受ACE抑制剂或 ARB 治疗的个体中进行的，在一些试验中，其剂量达到了最大耐受剂量。高血压是 CKD 发生和进展的一个强有力的风险因素（63）。抗高血压治疗可降低白蛋白尿的风险（64- 67），在 1 型或 2 型糖尿病患者中，在已确诊 CKD（eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ，UACR≥300 mg/g肌酐）中，ACE 抑制剂或ARB 治疗可降低进展为ESRD 的风险（68-70,74-80）。此外，降压治疗可降低心血管事件的风险（64）。建议所有糖尿病患者的血压水平<130/80 mmHg，以减少心血管疾病的死亡率和减缓 CKD 的进展。应根据个体预期获益和风险为患者考虑更低的血压目标（如<130/80 mmHg）。CKD 患者的 CKD 进展（尤其是有白蛋白尿的患者）风险和 CVD 风险增加；因此，在某些情况下，较低的血压目标可能是合适的，尤其是对于白蛋白尿严重升高的人而言（≥300 mg/g肌酐）。ACE 抑制剂或 ARB 是糖尿病、高血压、eGFR<60 mL/min/1.73 m2 、UACR≥300 mg/g 肌酐患者控制血压的首选一线药物，因为它们被证明在这些患者中对预防 CKD 进展有好处（68,69,74）。ACE 抑制剂和 ARBs 被认为具有类似的获益（75,76）和风险。在白蛋白尿水平较低（30-299 mg/g肌酐）的情况下，试验中最大耐受剂量的 ACE 抑制剂或 ARB 治疗减少了向更分期白蛋白尿（≥300 mg/g肌酐）的进展，减缓CKD 进展，并减少了心血管事件，但没有减少向ESRD 的进展（74，77）。虽然 ACE 抑制剂或 ARB 经常被处方给没有高血压的中度白蛋白尿患者，但在这种情况下还没有进行结局试验来确定其是否能改善肾脏结局。此外，两项长期的双盲研究表明，在正常血压 1 型和 2 型糖尿病患者中，无论是否有伴有高白蛋白尿（以前是微量白蛋白尿），ACE 抑制剂或 ARB 都没有肾保护作用（78,79）。在没有肾脏疾病的情况下，ACE 抑制剂或ARB 对控制血压很有帮助，但并没有被证明优于其他类型的降压治疗，包括噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂（80）。在一项针对 2 型糖尿病伴尿白蛋白排泄正常患者的试验中，ARB 减少或抑制白蛋白尿发生，但增加了心血管事件的发生率（81）。在一项针对既无白蛋白尿也无高血压的 1 型糖尿病患者的试验中，通过肾脏活检评估，ACE 抑制剂或 ARB 并不能防止糖尿病肾小球病变的发生（78）。在 2 型糖尿病患者中进行的类似试验进一步证实了这一点（79）。两项临床试验研究ACE 抑制剂和联合ARB 的作用，发现对 CVD 或 CKD 没有好处，而且药物组合的不良事件发生率更高（高钾血症和/或 AKI）（82,83）。因此，应避免联合使用 ACE 抑制剂和 ARBs。降糖药物的直接肾脏效应
一些降糖药物对肾脏也有直接作用，即不是通过血糖介导的作用。例如，SGLT2抑制剂通过似乎与血糖无关的机制降低肾小管葡萄糖重吸收、体重、体循环血压、肾小球内压力和蛋白尿，并减缓GFR损失（30,84- 87）。此外，最近的数据支持以下观点，即SGLT2抑制剂可使肾脏中的氧化应激减少> 50%，使血管紧张素原增加钝化，并降低NLRP3炎性小体活性（88-90）胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1
RAs)也对肾脏有直接影响，据报告与安慰剂相比，可改善肾脏结局（91-95）。在选择降糖药物时应考虑对肾脏的影响（见第 9 部分"血糖治疗的药物学方法"）。慢性肾脏病患者降糖药物的选择
对于2型糖尿病伴已确诊CKD患者，选择降糖药物时的特殊考虑因素包括eGFR降低时对可用药物的限制以及希望降低CKD进展、CVD和低血糖的高风险（96,97）。eGFR<60 mL/min/1.73 m2 ，药物剂量可能需要调整（1）。FDA 在 2016 年修订了二甲双胍在 CKD 中的使用指南（98），建议使用eGFR而不是血清肌酐来指导治疗，并扩大应考虑二甲双胍治疗的肾病患者群体。经修订的FDA指南指出：
eGFR<30
mL/min/1.73 m2的患者禁用二甲双胍；
服用二甲双胍时应监测eGFR当eGFR降至< 45mL/min/1.73 m2时，应重新评估继续治疗的获益和风险 (99,100)
eGFR<45
mL/min/1.73 m2的患者不应起始使用二甲双胍；
- 在eGFR为30–60mL/min/1.73 m2的患者中，在进行碘化造影剂成像时或之前应暂时停用二甲双胍。
最近的一些研究表明，SGLT2 抑制剂和GLP-1 RAs 对心血管有保护作用，SGLT2 抑制剂和 GLP-1 RAs 可能对肾脏有保护作用。选择使用哪种降糖药物，应以个体患者的风险（除血糖控制外，还包括心血管和肾脏）以及便利性和成本等常规标准为基础。SGLT2 抑制剂被推荐给 CKD 3期或更高阶段伴2 型糖尿病患者，因为可以减缓 CKD 进展，并降低独立于血糖管理的心衰风险（101）。如果心血管风险是一个主要问题，建议使用GLP-1 RAs 来降低心血管风险，因为其可以降低心血管事件和低血糖的风险，并且似乎可以减缓CKD的进展（102-105）。一些针对心血管疾病高风险的2 型糖尿病患者或现有心血管疾病患者的大型心血管结果试验将肾脏效应作为次要结局进行研究。这些试验包括（71,86,91,94,102）：
EMPA-REG OUTCOME [BI10773(empaglioflozin/恩格列净)在2型糖尿病糖尿病患者中的心血管结局事件试验] 、
CANVAS（Canagliflozin/卡格列净心血管评估研究）、
LEADER（利拉鲁肽在糖尿病中的作用和作用:心血管结局结果的评估）
- SUSTAIN-6（利拉鲁肽在糖尿病中的作用和作用:心血管结局结果的评估）
具体而言：
与安慰剂相比，empagliflozin 将肾病发生或恶化的风险（进展到UACR>300 mg/g肌酐、血清肌酐倍增、ESRD 或ESRD 死亡的综合风险）降低了 39%，伴eGFR ≤45
mL/min/1.73 m2的血清肌酐倍增降低了 44%；
卡格列净将白蛋白尿进展的风险降低了27%，将 eGFR 降低、ESRD 或ESRD 死亡的风险降低了40%；
利拉鲁肽降低了22%的新发或恶化肾病(持续性大蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD或ESRD死亡的复合物)的风险。
- 司美格鲁肽(semaglutide) 将新的或恶化的肾病（持续的 UACR>300mg/g 肌酐、血清肌酐倍增或ESRD 的综合）的风险降低 36%（每个 P<0.01).
这些分析受到并未主要选择用于CKD的研究人群的评估和作为次要结果的肾脏影响检查的限制。SGLT2 抑制剂的一些大型临床试验集中在晚期 CKD 患者身上，对主要肾脏结果的评估已经完成或正在进行。卡格列净与糖尿病合并肾病临床评估（CREDENCE）是一项安慰剂对照试验，卡格列净应用于4401 例患有 2 型糖尿病、UACR≥300-5,000 mg/g肌酐、eGFR 范围为 30-90 mL/min/1.73 m2（平均 eGFR 56 mL/min/1.73 m2 ，平均白蛋白尿水平>900 mg/天）患者，其主要复合终点为 ESRD、血清肌酐倍增或肾脏或心血管死亡（28,72）。由于疗效良好，该项目被提前终止，与对照组相比，发生 ESRD 的风险降低了 32%（28）。此外，主要终点事件(包括持续≥30天的慢性透析、肾移植或通过中心实验室评估eGFR <15
mL/min/1.73 m2持续≥30天，或肾死亡或心血管死亡，通过中心实验室评估平均血清肌酐自基线增加一倍持续≥30天)的发生率降低了30%。这种获益是在> 99%的患者中使用背景ACE抑制剂或ARB治疗之下完成的（28）。此外，在该晚期CKD组中，心血管结局明显获益，证明心血管死亡或心力衰竭住院减少31%，心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中减少20%（28,73,105）。第二项针对晚期糖尿病肾病的试验是达帕格列净和预防慢性肾脏病不良后果（DAPA-CKD）研究（106）。此试验检验了一个与CREDENCE相似的队列；然而，终点有点不同。主要结局指标是复合终点任何组分首次出现的时间，包括eGFR持续下降≥50%或达到ESRD值，或心血管死亡或肾脏死亡。次要结局指标包括首次出现复合肾脏结局任何组成部分的时间(eGFR持续下降≥50%或达到ESRD或肾脏死亡)、首次出现心血管复合组成部分任何组成部分的时间(心血管死亡或因心力衰竭住院)，以及最终因任何原因死亡的时间。该试验有4，304名受试者，基线时平均eGFR为43.1±12.4mL/min/1.73m2，中位UACR为949 mg/g，67.5%的受试者有2型糖尿病。达格列净对主要终点有显著获益(危险比0.61[95% CI 0.51–0.72]；P < 0.001)（106）。eGFR持续下降≥50%，ESRD或肾脏原因导致死亡的肾脏复合物的危险比为0.56(95% CI 0.45–0.68；P < 0.001)。因心血管原因导致的死亡或因心力衰竭住院的综合风险比为0.71(95%
CI 0.55–0.92；P = 0.009)。最后，与安慰剂组相比，达格列净组的全因死亡率降低(P < 0.004)。除肾脏效应外，虽然SGLT2 抑制剂显示心力衰竭住院的风险降低，但有些也显示了心血管风险的降低。GLP-1 RAs明确显示心血管获益。也就是说，在EMPA-REG结局、CANVAS、DECLARE-TIMI58、LEADER和SUSTAIN-6中，与安慰剂相比，分别使用empagliflozin/恩格列净、canagliflozin/卡格列净、dapagliflozin/达格列净、利拉鲁肽和semaglutide/司美格鲁肽，每种药物都减可少心血管事件(作为主要结局指标)(参见第10章“心血管疾病和风险管理”)。当eGFR<45 mL/min/1.73 m2时，SGLT2抑制剂的降糖作用减弱，但仍观察到肾脏和心血管获益降至25
mL/min/1.73 m2的eGFR水平，且葡萄糖无显著变化（28,30,51,62,71,94,106,107）。这些试验中大多数CKD受试者在基线时也诊断为ASCVD，但有28%的CANVAS受试者未诊断为ASCVD（31）。根据CREDENCE 和 DAPA-CKD 试验的证据，以及SGLT2 抑制剂的心血管结局试验的二次分析，在eGFR 为 20 mL/min/1.73
m2 的患者中，使用SGLT2 抑制剂可减少心血管和肾脏事件，这与降糖效果无关（73,105）。虽然 2 型糖尿病伴 CKD 患者使用GLP-1 RA 有明显的心血管风险降低，但正在进行的FLOW(A Research
Study to See How Semaglutide Works Compared with Placebo in People with Type 2
Diabetes and Chronic Kidney Disease/一项观察司美格鲁肽与安慰剂相比在2型糖尿病和慢性肾脏病患者中如何发挥作用的研究)试验的结果将证明对肾脏的获益(108)。如上所述，已发表的数据涉及有限的慢性肾脏病患者群体，大多是合并有 ASCVD的患者。然而，在已发表的大型试验中，肾脏事件已被作为主要和次要结局进行研究。这些药物的不良反应也必须加以考虑。关于这些药物的具体因素，包括不良事件信息，请参考表 9.2。目前正在进行更多的临床试验，重点是CKD 和CKD 患者心血管结局，并将在未来数年内报告。对于 2 型糖尿病伴 CKD 患者，特定药物的选择可能取决于合并症和 CKD 分期。SGLT2 抑制剂可能对CKD 进展的高风险人群（即有白蛋白尿或有记录的 eGFR 下降的历史）更有用（图 9.3），因为对CKD 的发生率有明显的益处。然而，对于 2 型糖尿病伴糖尿病肾病患者，建议在 eGFR≥20
mL/min/1.73m2 、UACR≥200 mg/g 肌酐的个体中使用SGLT2 抑制剂，用以减少 CKD 的进展和心血管事件。这与之前建议 eGFR 水平>25 mL/min/1.73 m2的建议有所改变。eGFR 的下限调整原因如下。显示糖尿病肾病患者获益的SGLT2 抑制剂的主要临床试验是 CREDENCE 和 DAPA-CKD（28,105）。CREDENCE 的入选标准包 括 eGFR>30 mL/min/1.73 m2 ，UACR>300 mg/g（28,105） 。DAPA-CKD 招募eGFR>25
mL/min/1.73 m2 ，UACR>200 mg/g 的患者。DAPA-CKD（109）的亚组分析和 EMPEROR 心衰试验的分析表明，SGLT2 抑制剂在 eGFR>20 mL/min/1.73 m2 的水平上是安全有效的。恩格列净在EMPEROR-Preserved试验（射血分数保留的慢性心力衰竭患者中的结局试验）中招募了 5998 例受试者（110）， 恩格列净在EMPEROR-Reduced（慢性心力衰竭和射血分数降低患者中的结局试验）招募了 3730 例受试者（111）；招募标准包括eGFR >60mL/min/1.73 m2 ，但在心力衰竭患者中，eGFR>20 mL/min/1.73 m2 ，也有疗效。因此，新的建议是对eGFR 低至 20 mL/min/1.73 m 2 的患者可使用SGLT2 抑制剂。此外，DECLARE-TIMI 58 试验表明对尿白蛋白水平正常的受试者有效（112）。总之，对于 2 型糖尿病伴糖尿病肾病eGFR≥20mL/min/1.73 m2的患者，建议使用SGLT2 抑制剂减少CKD 进展和心血管事件 。值得注意的是，GLP-1 RAs 也可用于低 eGFR 的心血管保护，但可能需要调整剂量（113）。盐⽪质激素受体拮抗剂在慢性肾脏病中的肾脏和⼼⾎管结局
由于高钾血症的风险，MRAs 在糖尿病肾病中的研究历来不多（114，115）。然而，现有的数据表明， 白蛋白尿的减少有持续的好处。然而，确实存在数据表明，MRA对蛋白尿减少是有益的，而且是持续的。有两类不同的MRA，甾体和非甾体，其中一组不能外推至另一组（116）。2020 年底，两项试验中的第一项，即FIDELIO-DKD（Finerenone减少糖尿病肾脏病中的肾衰竭和疾病进展），考察了非奈利酮/Finerenone的肾脏效应，结果表明，晚期糖尿病肾病患者的糖尿病肾病进展和心血管事件明显减少（32,117）。该试验的主要终点是首次出现复合终点的时间，即出现肾衰竭、eGFR 从基线持续下降>40%至少 4 周或肾脏死亡。预先指定的次要结局指标是首次出现复合终点心血管死亡或非致命性心血管事件（心肌梗死、中风或因心力衰竭住院）的时间。其他次要结局包括全因死亡率、全因住院时间、从基线到第 4 个月的 UACR 变化，以及首次出现以下综合终点的时间：开始出现肾衰竭、至少4 周内 eGFR 从基线持续下降≥57%，或肾脏死亡。这项双盲、安慰剂对照试验将5734名CKD伴2型糖尿病患者随机分配接受finerenone(一种新型非甾体类MRA)或安慰剂治疗。符合条件的患者UACR为30至< 300 mg/g，eGFR为25至< 60 mL/min/1.73 m2，有糖尿病视网膜病变，或UACR值为300–5，000 mg/g，eGFR为25至< 75mL/min/1.73 m2。患者平均年龄为65.6岁，其中30%为女性。平均eGFR为44.3
mL/min/1.73 m2。平均蛋白尿(四分位数间范围)为852(446–1，634) mg/g。与安慰剂相比，finerenone/非奈利酮降低了主要终点(危险比0.82，95% CI 0.73–0.93；P = 0.001)，这是心血管结局的关键次要综合指标(危险比0.86，95% CI 0.75–0.99；P = 0.03)。高钾血症导致研究组2.3%的患者停药，而安慰剂组为0.9%。然而，研究已经完成，没有与高钾血症相关的死亡。值得注意的是，治疗组中有4.5%正在接受SGLT2抑制剂治疗。FIGARO-DKD试验（非奈利酮/Finerenone降低糖尿病肾病患者心血管死亡率和发病率试验）评估了非耐利酮/Finerenone在降低 2 型糖尿病和 CKD 患者的心血管事件方面的安全性和有效性，这些患者的 UACR 升高（30 --<300 mg/g肌酐）以及eGFR 25-90 mL/min/1.73 m2 （118）。该研究将符合条件的受试者随机分配到非奈利酮/Finerenone（n = 3 686）或安慰剂（n = 3 666）。筛查时 eGFR 为 25-60 mL/min/1.73 m2 的参与者在基线时接受10 mg每天一次的初始剂量；如果筛查时 eGFR≥60
mL/min/1.73 m2 ，初始剂量为 20mg，每天一次。如果血清钾水平≤4.8 mmol/L 且eGFR 稳定，则鼓励在 1 个月后将剂量从 10 mg增加到 20 mg，每日一次。参与者的平均年龄为 64.1 岁（31%为女性），随访时间中位数为 3.4 年。A1C 中位数为 7.7%，平均收缩压为 136 mmHg，平均GFR 为 67.8 mL/min/1.73 m2。射血分数降低的心力衰竭和未控制的高血压患者被排除在外。主要的复合结局是心血管死亡、心肌梗死、中风和因心力衰竭住院。与安慰剂组相比，非奈利酮/Finerenone组的主要终点下降 13%（12.4% vs. 14.2%；HR 0.87 [95% CI 0.76-0.98]；P = 0.03）。这种获益主要是由心力衰竭住院的减少所驱动3.2% vs. 4.4%安慰剂组（HR 0.71 [95% CI 0.56-0.90]）。在次要结局中，最值得注意的是终末期肾病减少36%, 0.9% vs.安慰剂组1.3%（HR 0.64 [95% CI 0.41-0.995]）。非奈利酮/Finerenone组的高钾血症发生率较高，为10.8% vs 5.3%，但在服用非奈利酮/Finerenone的3,686人中只有 1.2%因高钾血症而停止研究（0.6% vs. 安慰剂组 0.4%）。FIDELITY 预设的疗效和安全性分析纳入FIGARO-DKD 和FIDELIO-DKD 试验的个体（N=13,171）， 以便在 CKD 严重程度的范围内进行评估，因为人群不同（略有重叠），研究设计相似（119）。分析显示，非奈利酮/Finerenone与安慰剂相比，复合心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和心力衰竭住院率降低14%（12.7% vs. 14.4%；HR 0.86 [95% CI 0.78-0.95]；P = 0.0018）。研究还表明，非奈利酮/Finerenone与安慰剂相比，复合肾脏结局减少23%，包括持续≥4 周的eGFR 从基线下降减少≥57%，或肾脏死亡（5.5% vs. 7.1%；HR 0.77 [95% CI 0.67-0.88]；P = 0.0002）。FIDELITY试验的综合分析证实并强化了非奈利酮/Finerenone在整个 CKD 范围内对心血管和肾脏的积极影响的结果，并与基线ASCVD 病史无关（排除射血分数降低的心衰患者）。转诊至肾脏专科医生
如果患者的 UACR 水平持续上升和/或 eGFR 持续下降、肾脏疾病病因不确定、管理困难（贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、尽管有良好的血压管理但白蛋白尿显著增加、代谢性骨病、顽固性高血压或电解质紊乱）、或者有晚期肾脏疾病（eGFR<30mL/min/1.73 m2 ），需要讨论ESRD 的肾脏替代治疗（2）。转诊的门槛可能会有所不同，这取决于医护人员遇到糖尿病和肾脏疾病患者的频率。当出现4期的CKD（eGFR<30 mL/min/1.73 m2 ）时，向肾脏病专家咨询已被发现可以减少费用，提高诊治质量，并延迟透析（120）。然而，其他专家和医护人员也应该教育其患者，了解 CKD 的渐进性，积极治疗血压和血糖对肾脏的保护作用，以及对肾脏替代疗法的潜在需求。引用：ElSayed NA,
Aleppo G, Aroda VR, et al., American Diabetes Association. 11. Chronic
kidney disease and risk management: Standards of Care in
Diabetes—2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S191–S202
陈康 2023.03
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慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。
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