CK注：复习本内容的起点
一个疑似低促性腺激素性腺功能减退的年轻肥胖男性成人就诊入院，体检和生长发育如常，BMI＞32，总体检查除基线睾酮偏低外其他影像/生化检查/相关刺激试验均正常；此病例如何判断？
查房时经常会提到肥胖可能会对性腺轴产生一定的影响，对于男性而言会出现上述表现，这可能是肥胖本身对于下丘脑垂体的抑制作用，或肥胖相关的情况如FFA升高对于睾丸的直接影响；女性可能复杂一些，肥胖所伴随的PCOS等所导致的月经紊乱也很常见，而PCOS更倾向于性腺轴的高刺激状态，这也符合营养对于甚至轴的影响。另外，诸如成人生长激素缺乏的判断需要纳入肥胖的考虑（一些试验的切点在正常和肥胖人群不同）；皮质醇分泌紊乱的判断也会受到肥胖的影响。因此，肥胖状态和下丘脑垂体功能是有很大联系的，作为内环境和外环境稳态交汇控制的核心区域，下丘脑垂体理应发挥重要的作用，而肥胖似乎导致一种良性反馈逐渐趋向于恶性循环。本文涉及肥胖对于垂体整体功能的影响。
肥胖是21世纪不断增长的流行现象，与多器官功能障碍有关，其途径有脂肪器官含量直接增加，或由来自生物制品特定增加驱动的一般代谢变化相关的间接修饰。垂体不能抵御这种情况。不同的下丘脑-垂体轴经历最初定向于适应环境状况的功能性修饰，随着肥胖年龄的增长，这些功能性修饰会转变为适应不良动力学，从而导致肥胖及其激素性质的特定症状持续存在。本文默哀核素与肥胖相关的垂体功能障碍及其致病机制的最新知识，并讨论了旨在改善重度肥胖病例综合治疗的潜在治疗作用。
肥胖中的垂体功能障碍
编译/陈康
介绍
肥胖症是一种在全球范围内呈增长趋势的疫情病，目前在大多数欧洲国家的患病率约为20%【Obesity Facts 2015 8 402–424】。它与慢性合并症有关，如2型糖尿病(T2DM)、血脂异常、高血压、心血管和呼吸系统疾病以及癌症【Obesity
Facts 2013 6 117–120】。此外，肥胖会导致内分泌异常，几乎所有内分泌器官和系统都可能因脂肪含量过多而直接或间接受损。因此，由于一般的代谢性肥胖异常生物学或由于脂肪器官内容物的特定过量，任何内分泌器官都可能出现其功能的改变。包括垂体，以及促甲状腺、促性腺、促生长和促肾上腺皮质功能障碍，可能是下丘脑-垂体轴肥胖相关异常的结果【EJE 2020 182 G1–G32； EJE 2020 182 C13–C15】，虽然并未完全明了。此外，肥胖被认为是内分泌功能障碍的原因和后果【EJE 2020 182
G1–G32； EJE 2020 182 C13–C15； Endocrinologia
y Nutricion 2011 58 422–432】，从而建立了一个恶性循环，使这种改变的功能性生物学状况持续。这种双向关系很复杂，并未完全阐明【EJE 2020 182
C13–C15； EJE 2020 182 11–21】。此外，肥胖患者的激素功能评估可能难以解释。欧洲内分泌学会最近发布了一份临床实践指南，对该类患者的内分泌检测和替代治疗提供了一些建议【EJE 2020 182
G1–G32】。例如，鉴于亚临床甲状腺功能减退症的患病率明显较高，建议对所有肥胖患者进行甲状腺功能筛查。然而，将进一步讨论这些患者出现“真正的”原发性甲状腺功能障碍或功能性促甲状腺素失调的程度，这种情况在体重大幅减轻后会得到改善。这种情况也可能类似得解释了其他内分泌器官系统。
对相当一部分严重肥胖患者而言，减重手术是最有效的治疗方法，可缓解或改善大多数相关的典型合并症，如T2DM病、睡眠呼吸暂停、高血压、血脂异常和冠状动脉疾病，并可降低总死亡率(7,8)【NEJM 2017 376 641–651； NEJM 2007 357 741–752】。同时，不同研究也强调了减重手术后肥胖相关的内分泌功能障碍的改善【Obesity
Surgery 2017 27 3292–3305； Surgery for Obesity and Related
Diseases 2021 17 1206–1217； Obesity Surgery 2017 27
2000–2004； EJE 2013 168 829–843； Human Reproduction Update 2017 23 390–408； EJE
2013 169 695–703； Obesity Surgery 2012 22 1276–1280】。因此，建议在体重改善但内分泌参数异常仍持续一段时间后再治疗患者。
由于肥胖相关垂体功能障碍这一主题尚未完全清楚，且在一定程度上是一个相对有争议的问题，本文旨在综述与肥胖相关的促甲状腺、促性腺、促生长和促肾上腺轴功能障碍的患病率、相关机制和临床方法。最后，将回顾当前在这些情况下建议的其他治疗建议。
肥胖患者的促甲状腺轴调节异常
肥胖与甲状腺功能存在相互关系。甲状腺功能参与产热和食欲的控制，以及其他发挥关键作用的普遍生物学效应。因此，其功能障碍与体重和成分的继发性改变有关【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794】。另一方面，肥胖与下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴的改变有关，可导致甲状腺功能的改变【European
Thyroid Journal 2012 1 159–167.】。尚不清楚观察到的甲状腺功能异常在多大程度上是由于原发性腺体受累、与下丘脑-垂体功能障碍相关或两者兼有。
最近的一项荟萃分析显示，肥胖患者中显性甲状腺功能减退的患病率在1.7-43.7%之间，合并患病率为14.0%【EJE 2020 182
11–21】，这一数字一直高于一般人群。
有令人信服的证据表明，无论是否存在甲状腺功能减退，血清促甲状腺激素(TSH)水平与BMI升高呈正相关【EJE 2011 165
11–15】。然而，肥胖患者的甲状腺激素水平数据在研究之间不一致。在丹麦DanThyr 1997-1998人群队列中，作者描述了BMI与游离血清甲状腺素(T4)呈负相关，与总或游离三碘甲状腺原氨酸(T3)水平无关【JCEM 2005 90
4019–4024】。后来的研究显示了类似的结果【Korean
Journal of Internal Medicine 2008 23 53–57； EJE 2009
161 459–465.】，而其他人发现相反的结果或没有关联【Molecular
and Cellular Endocrinology 2010 316 165–171】。
在肥胖患者中观察到下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴发生变化，但对这些变化背后的一种或多种机制尚未完全了解，已提出了不同假设。最普遍接受的解释之一认为，高促甲状腺素血症可能是一种适应反应，以增加产热和能量消耗，并将体重增加降至最低(16)。瘦素似乎在垂体水平脂肪组织与甲状腺功能的相互作用中起重要作用【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794】。作为一种主要由皮下脂肪细胞释放的激素，瘦素可增强促甲状腺素释放激素(TRH)在下丘脑室旁核和弓状核中的表达和合成，并刺激垂体分泌TSH【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794； Molecular and
Cellular Endocrinology 2010 316 165–171； JCEM 2010 95
3614–3617； Molecular Endocrinology 2010 24 2366–2381.】(图1A)。因此，已确定肥胖患者的血清瘦素和血清TSH水平之间存在正相关【JCEM 2010 95 3614–3617； Clinical
Endocrinology 2005 62 487–491】。在这方面，过量皮下脂肪组织分泌的瘦素会导致下丘脑-垂体-甲状腺轴作为一种适应性机制的激活增加【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794】。正如Fontenelle等人出色地证明的那样【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794】，瘦素对TRH的主要作用通过室旁下丘脑核发生，其中瘦素通过其ObRb受体激活转录因子信号转导子和转录激活子3 (STAT3)的磷酸化。它有利于STAT3与TRH编码基因的启动子区结合。此外，在弓状核中，瘦素能够激活表达前黑皮质素的神经元亚群，同时抑制合成 agouti相关蛋白和神经肽Y的神经元。这种作用还导致α-黑素细胞刺激激素的产生增加，这有助于通过与黑皮质素4受体结合来刺激下丘脑神经元的TRH表达。然而，由于肥胖时弓状核内存在选择性的瘦素抵抗状态，调节甲状腺轴的主要途径是通过瘦素对室旁核的直接作用【Hormone and
Metabolic Research 2016 48 787–794；Endocrinology 2004
145 4880–4889】。此外，瘦素还影响不同组织中脱碘酶的活性。在肥胖症中，这些酶的活性变化可能随着甲状腺中1型脱碘酶的增加而发生，从而激活T4向T3的转化，但对垂体中2型脱碘酶的作用相反【Hormone and Metabolic Research 2016 48 787–794】。垂体水平上2型脱碘酶活性的这种降低可能除了参与瘦素增强的TRH效应外，还参与垂体水平上TSH的上调。
(C)促性腺功能损害。胰岛素抵抗、炎症、瘦素浓度升高和内源性kisspeptin分泌减少对下丘脑-垂体-睾丸(HPT)轴有抑制作用。瘦素抑制睾丸间质细胞产生睾酮。脂肪组织中睾酮过度外周转化产生的高水平雌二醇对促性腺激素分泌有负反馈作用。睾酮缺乏会促进脂肪生成增加和内脏肥胖。
除了这些中枢机制外，外周机制也可能在肥胖的HPT轴变化中发挥相关作用。与此一致，Nannipieri等人表明体重减轻与皮下脂肪组织中甲状腺激素受体表达增加有关【International
Journal of Obesity 2009 33 1001–1006】。
肥胖患者的高促甲状腺素血症在低热量饮食诱导的体重减轻后恢复【JCEM 2006 91
3088–3091； JCEM 2005 90 4659–4663； EJE 2013 168 323–329】。一项包括246名肥胖儿童的横断面研究发现，在以运动、行为治疗和营养教育为基础的1年干预计划后，体重显著减轻与TSH和T3水平显著降低有关【JCEM 2006 91
3088–3091】。减重手术也与TSH水平降低有关【NEJM 2007 357 741–752； Surgery for Obesity
and Related Diseases 2021 17 1206–1217】，甚至在先前值在正常范围内的受试者中也是如此，从而证实过量脂肪量与促甲状腺激素失调之间的关系。此外，术后TSH减少的幅度与基线TSH水平呈正相关，但与过度体重减轻的百分比无关【Surgery for
Obesity and Related Diseases 2021 17 1206–1217】。甲状腺功能改善的潜在机制同样主要与瘦素有关，但也与饥饿素通过减少对下丘脑-促甲状腺轴的刺激作用而改变有关【Surgery for Obesity and Related Diseases 2021 17 1206–1217； Obesity Facts 2019 12 272–280】。 Ghrelin受体存在于下丘脑水平，对人类的临床研究表明，注射 Ghrelin会导致TSH水平下降【PLoS ONE 2017 12 e0184992； EJE 2010 162
1059–1065】。一般而言，减重手术可解决近90%患者的“亚临床甲状腺功能减退症”，但也可降低接受治疗患者的左旋甲状腺素剂量要求，从而证实了“等等看”策略的充分性以及“明显”促甲状腺功能障碍的可逆性【Surgery for Obesity and Related Diseases 2021 17 1206–1217】。在TSH降低的同时，FT3和T3也显著降低，FT4、T4和反向T3水平无显著变化，这也表明对脱碘酶活性(包括垂体脱碘酶系统)有影响【NEJM 2007
357 741–752】。
关于哪种类型的减重手术对TSH水平正常化的影响更大的数据很少，尽管最终这将取决于在减重方面取得的成功。一项对接受腹腔镜袖状胃切除术或腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术的肥胖患者促甲状腺素变化进行比较的回顾性研究显示，两种方法对TSH的正常化程度相似【Surgery for
Obesity and Related Diseases 2018 14 1297–1303】。由Guan等进行的meta分析的亚分析发现RYGB而非胆胰分流术(BPD)或可调节胃束带(adjustable gastric band /AGB)对TSH的减少有显著影响。在FT3降低方面，RYGB和BPD优于SG。除体重减轻，这也可以解释为，在RYGB和BPD之后，肠肝循环减少，改变了通过胆汁排泄的FT3的重吸收。然而，研究之间的异质性和一些亚组中包括的相对少数受试者意味着应谨慎解释这些结果【NEJM 2007
357 741–752】。Muraca等的研究表明，TSH水平较低的肥胖患者在AGB治疗后比TSH水平正常或高正常的患者减重更多。SG后未观察到这些关联，作者推测这可能是由于热量限制的影响大于基线内分泌因子【International
Journal of Obesity 2021 45 326–330】。
根据欧洲内分泌学会(European
Society of Endocrinology)临床实践指南，所有肥胖患者均应进行甲状腺功能检测【EJE 2020 182
G1–G32】。相反，美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学院(AACE/ACE)、肥胖学会(The Obesity Society)和美国代谢与减重外科学会(the
American Society for Metabolic & Bariatric Surgery)的最新指南不建议常规筛查TSH水平，因为肥胖的较高上限可能导致甲状腺功能减退症的过度诊断【Endocrine Practice 2019
25 1346–1359】。
肥胖人群的生长激素细胞轴功能障碍
众所周知，与瘦受试者相比，成年肥胖患者的生长激素(GH)分泌会减弱。据描述，在患有病态肥胖症的成人中，GH水平的基础浓度和刺激浓度均显著降低【Molecular and Cellular Endocrinology 2010 316 147–153】。关于肥胖症中胰岛素样生长因子(IGF-1)水平的研究报告了不一致的结果，其中大多数显示游离IGF-1水平降低【EJE 2013 169
695–70； Obesity Surgery 2012 22 1276–1280； Obesity 2007 15 879–886； EJE 2006 154 53–59】。回顾性研究109例接受减重手术治疗的病态肥胖症患者，发现术前总IGF-1水平低的总体患病率为22%【EJE 2013 169 695–70； 】。但是，正常【JCEM 2009 94 3093–3097】或甚至升高的IGF-1的血清水平已被描述【Metabolism: Clinical and Experimental 1995 44 (Supplement 4) 37–44】。这些差异可归因于在整个研究过程中用于测定游离IGF-1的测定方法的差异，因为在提及的最后一项研究中，研究人员使用了一种最近开发的超滤方法，该方法允许在体内条件下分离游离组分【Metabolism:
Clinical and Experimental 1995 44 (Supplement 4) 37–44； Molecular and Cellular Endocrinology 2010 316 147–153】。这种差异也可能是由于游离IGF-1、IGFBP-1的昼夜差异、空腹诱导或其他影响游离IGF-1量的小时因素造成的。肥胖症中描述的游离IGF-1水平不同的另一个可能解释是脂肪分布类型，因为据报道，内脏脂肪量(而非肥胖症本身)与循环IGF-1水平呈负相关。因此，肥胖，尤其是内脏型肥胖，似乎与游离IGF-1水平的降低有关【Molecular and Cellular Endocrinology 2010 316 147–153】，如Rasmussen等的研究结果所示，其中通过超滤测定的循环游离IGF-I在患有严重肥胖症的妇女中显著降低【Obesity 2007
15 879–886】。
GH和IGF-1在代谢和身体成分稳态调节中起重要作用【Trends in Endocrinology
and Metabolism 1995 6 55–59.】。GH对不同组织既有合成代谢作用又有分解代谢作用，刺激脂肪组织中的脂肪分解和肌肉中的蛋白质合成【Endocrine
Reviews 2009 30 152–177】。因此，GH水平降低会导致体重增加和腹部肥胖累积，以及肌肉质量减少。此外，有人认为，GH缺乏可调节脂肪因子和细胞因子蛋白的表达模式，这可能会使脂肪组织易于生长和分化【JCEM 2008 93
2255–2262.】。总之，这些因素加剧了恶性循环的形成，这种循环可能很难打破【Medical
Hypotheses 2003 60 584–589】。此外，如果存在低IGF-1浓度，则可能导致肥胖患者的心脏代谢风险谱受损【EJE 2006 155
79–90.】。虽然肥胖通常与胰岛素抵抗有关，但在GH缺乏患者中，这种关系可能会改变。有关GH缺乏患者胰岛素抵抗的结果在文献中有争议【Archives of
Endocrinology and Metabolism 2019 63 582–591； EJE 2018
179 R47鈥揜56】。考虑到在GH缺乏患者中涉及正常血糖-高胰岛素血症钳夹的研究，十个研究有六个发现这些患者的胰岛素敏感性没有改变【Archives of
Endocrinology and Metabolism 2019 63 582–591】。
肥胖人群中生长激素调节改变的潜在机制仍未完全理解，已提出了几个假设。研究表明，腹部内脏脂肪和空腹胰岛素是健康非肥胖成人GH分泌的主要决定因素【JCEM 2001 86 3845–3852； American Journal of
Physiology 1997 272 E1108–E1116.】。前期研究数据显示，胰岛素通过降低培养的垂体细胞中GH、GHRH受体和GH促分泌素受体的mRNA表达以及GH的产生，对垂体GH分泌起到抑制作用【JCEM 2011 96
824–830】。此外，高胰岛素血症、高循环游离脂肪酸(FFA)和炎性环境的代谢异常组合可能对GH的加工和释放产生负面影响【Journal of
Clinical Medicine 2020 9 2614； Growth Hormone and IGF
Research 2014 24 221–226； EJE 2013 169 695–703； Molecular and Cellular Endocrinology 2010 316 147–153】。血浆游离脂肪酸的升高会抑制GHRH介导的GH分泌【JCEM 1987 65
634–642】。促炎细胞因子决定生长激素轴的失调，由于GH受体减少，改变垂体腺的GH分泌并诱导肝GH抵抗，导致IGF-1产生减少【Journal of
Clinical Medicine 2020 9 2614； International Journal of
Molecular Sciences 2017 18 1878】。另一方面，饥饿素/ ghrelin在生理上增加循环GH，并且由于肥胖中饥饿素分泌受损，这也可能导致在肥胖受试者中观察到的GH水平降低【Journal of
Clinical Medicine 2020 9 2614】。此外，Langendonk等人发现，肥胖女性的GH清除率明显较高【Journal of Physiology 1999 277 E824–E829】 (图1B)。此外，GH和IGF-1可抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)的表达和活性，这是一种在肝脏和脂肪组织中表达的酶，可将非活性糖皮质激素转化为活性糖皮质激素【Diabetologia
2004 47 1–11； Clinical Endocrinology 2007 66 459–465】。11β-HSD1的表达和活性在肥胖患者的皮下腹部脂肪组织中增加，从而对皮质醇代谢产生影响【Diabetologia
2004 47 1–11； Molecular and Cellular Endocrinology 2010
316 154–164】。有人认为，在GH缺乏症患者中，11β-HSD1活性增强会导致肝脏和内脏脂肪局部皮质醇再生增加【Clinical
Endocrinology 2007 66 459–465】，从而在这些患者中闭合了促生长轴的功能性抑郁症的恶性循环。
值得一提的另一点是镍过敏(nickel
allergy)与肥胖之间的关系及其与GH-IGF 1轴损伤的相关性。镍过敏在肥胖患者中比在一般人群中普遍得多【PLoS ONE
2018 13 e0202683； PLoS ONE 2015 10 e0123265】，并且已在人类受试者中报告了其与GH-IGF 1轴功能受损的相关性【PLoS ONE 2018 13 e0202683】。最近的一项研究表明，镍过敏的超重/肥胖患者在动态检测时IGF-1水平较低，GH反应减弱，镍过敏还与垂体的形态异常相关。作者认为这种有害作用可能是由于垂体的炎症增加【International
Journal of Molecular Sciences 2020 21 1–15】。
不同的研究表明，低热量饮食后和减重手术后的体重减轻会驱动生长轴的恢复【JCEM 1995 80
1407–1415； EJE 2013 169 695–703； Obesity Surgery 2012 22 1276–1280； JCEM 2005
90 4019–4024； Surgery for Obesity and Related Diseases
2018 14 1297–1303； EJE 2006 154 53–59； Journal of Clinical Medicine 2020 9 2614； JCEM
1995 80 1407–1415】。Rasmussen等的研究表明，在低热量饮食诱导大量体重减轻后，24小时GH释放状况、IGF-1水平和IGF-1/IGFBP-3比值均升高【JCEM 1995 80 1407–1415】。关于减重手术，一项包括116例重度肥胖患者的近期研究显示，减重手术(袖状胃(SG)和Roux-en-Y胃绕道手术(RYGBP))后12个月，GH和IGF-1水平升高【Journal of Clinical Medicine 2020 9 2614】。与这些结果一致，Galli等研究了80例BMI>
34kg/m2的肥胖女性，结果显示随访2年后IGF-1水平升高，与体重减轻量成比例【Obesity
Surgery 2012 22 1276–1280】。Engströ等研究63例肥胖患者，描述了RYGBP后6个月和12个月GH和IGF-1分别升高【EJE 2006 154
53–59.】。根据经验，对119例接受减重手术治疗的病态肥胖症患者，可观察到SG后1年总IGF-1水平显著升高，而RYGBP后则没有【EJE 2013 169
695–703】。根据手术治疗方式，这些不同结果可解释为两种减重手术引起的不同功能性营养后果。因此，减重手术后白蛋白浓度的变化是与总IGF-1变化百分比相关的唯一独立变量。这种情况表明，减重手术后的IGF-1恢复主要与特定手术程序诱导的营养调整有关。通过IGF-1:IGFBP3比值评估的游离IGF-1水平显示，在SG和RYGBP随访1年后升高，主要是由于IGFBP3降低【EJE 2013 169 695–703】。
根据欧洲内分泌学会的临床实践指南，在评估肥胖人群时，通常不建议检测IGF-1和GH。这一检测仅用于疑似垂体结构解剖病变，可能导致垂体功能减退的患者【EJE 2020 182
G1–G32】。在肥胖人群中评估促生长功能具有挑战性，在病态肥胖人群中更具挑战性，因为如上所述，受激GH水平随着BMI增加而降低。因此，以前的研究报告了GHRH-精氨酸试验【EJE 2005 153 257–264】和胰高血糖素刺激试验【JCEM 2014 99 4712–4719】的BMI特异性临界值。已提出将Macimorelin试验作为成人GH缺乏症的诊断试验。该试验已证明了与胰岛素耐受性试验类似的诊断准确性，耐受性良好，并且具有更有利的安全性特征【JCEM 2018
103 3083–3093】。此外，对macimorelin诊断成人GH缺乏症的事后分析结果显示，macimorelin试验的表现不受BMI的影响，因此它可能是一种更适合肥胖患者的刺激试验【Endocrine Connections
2021 10 76–83】。
肥胖患者的促性腺激素轴功能障碍
肥胖对性腺轴的影响表现为两性不同，通常认为男性为性腺功能减退，女性为高雄激素血症，并影响两种性别的生育力【Maturitas
2006 54 363–371】。
男性肥胖相关继发性性腺功能减退
在男性中，肥胖，尤其是内脏脂肪组织过多，会导致雄激素缺乏。这种情况现在被称为男性肥胖相关的继发性性腺功能减退(MOSH/ male obesity-related secondary hypogonadism)【Clinical
Endocrinology 2013 78 330–337； Human Reproduction
Update 2017 23 390–408】。据报道，根据游离睾酮检测，肥胖男性中MOSH的患病率约为30%【EJE 2020 182 11–21】。对接受减重手术的病态肥胖患者进行的系统回顾和荟萃分析显示，数字更高，MOSH患病率为64%【Human
Reproduction Update 2017 23 390–408； EJE 2013 168
829–843】。MOSH的特征是游离睾酮和总睾酮水平较低，伴有性激素结合球蛋白(SHBG)减少和雌二醇(雌二醇)增加【Obesity Surgery 2019 29
334–346.； EJE 2013 168 829–843】。促性腺激素水平低或异常正常【Clinical Endocrinology
2013 78 330–337】，从而确认了它的中枢性质。此外，还报告了男性肥胖与不孕之间的关联，肥胖与精液质量之间存在负相关，体外受精后妊娠率下降【International
Journal of Obesity Supplements 2019 9 50–64.】。
MOSH的病理生理学涉及一个恶性循环，即睾酮缺乏促进脂肪生成增加和内脏肥胖，而腹型肥胖进一步诱导性腺功能减退【Human Reproduction
2014 29 2083–2091； European Endocrinology 2019 15 83–90】。潜在的机制是复杂和多因素的。首先，脂肪组织中睾酮过度外周转化产生的高水平雌二醇对促性腺激素分泌产生负反馈作用【Clinical
Endocrinology 2013 78 330–337】。其次，有人认为kisspeptins在调节肥胖人群的促性腺激素释放激素(GnRH)分泌中也起着中枢作用【Neuroendocrinology 2010 91 302–307.】。kisspeptin肽家族通过刺激GnRH神经元上的KISS1R受体来调节HPT轴，从而增强黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌【Endocrinology
2004 145 4073–4077】(图1C)。George等假设内源性kisspeptin分泌减少是在肥胖和T2DM男性中观察到的低促性腺激素性性腺功能减退症病理生理学中中枢水平上连接肥胖相关代谢和内分泌效应物的共同途径【Neuroendocrinology
2010 91 302–307.】。胰岛素抵抗和随后的高胰岛素血症以及脂肪组织分泌的炎性介质(包括增加的瘦素浓度)作用于kisspeptin神经元以减少kisspeptin信号传导，从而也减少GnRH释放并促进MOSH的病理生理学【Clinical Endocrinology 2013 78 330–337；European
Endocrinology 2019 15 83–90；Human Reproduction 2014 29
2083–2091； Human Reproduction Update 2017 23 390–408】。瘦素除了具有中枢作用外，还被证明可直接抑制Leydig细胞产生睾酮，从而导致性腺功能受损【JCEM 1999 84 3673–3680】。
几项研究表明，通过低热量饮食和手术获得的体重减轻可改善MOSH和精液质量【Obesity Surgery 2012 22 1835–1842； Obesity
Surgery 2014 24 1686–1692； Obesity Surgery 2019 29
2115–2125；EJE 2013 168 829–843. Human Reproduction
Update 2017 23 390–408】，其中减重手术更有效，因为它实现了更大的体重减轻【EJE 2013 168
829–843】。一项系统回顾和荟萃分析描述87%的肥胖男性在减重手术后MOSH完全消退【Human
Reproduction Update 2017 23 390–408.】。这些结果与之前的一份报告一致，该报告指出，减重手术会导致总睾酮和游离睾酮水平升高，在体重减轻较多的患者中升高幅度更大【EJE 2013 168
829–843】。此外，体重减轻还与SHBG和促性腺激素水平升高以及雌二醇水平降低有关【EJE 2013 168 829–843】。总之，这些研究支持来自脂肪组织的因子对HPT轴的抑制在MOSH的发展中起中心作用【Human
Reproduction Update 2017 23 390–408.】。Calderón等对35例接受减重手术的男性进行了一项研究，结果显示腹腔镜胃绕道手术与限制性手术在缓解MOSH方面没有差异【Obesity
Surgery 2014 24 1686–1692】。关于生育力，几乎没有证据确定体重减轻对生育力结果的有效性。最近一项关于减重手术对生育力影响的系统综述显示，对精液结果的结果不一致；四项研究评估了精液或精子的质量，其中只有两项报告了一些阳性结果【Journal of
Reproduction and Infertility 2020 21 71–86】。
欧洲内分泌学会关于肥胖性性腺功能减退诊断的最新指南，建议仅对具有性腺功能减退临床特征的肥胖男性患者进行性腺功能减退检测，并检测这些受试者的睾酮、游离睾酮、SHBG、FSH和LH【EJE 2020 182
G1–G32.】。由于睾酮分泌有昼夜节律，建议在早上7:00至11:00时或醒来后3小时内采集样本。必须在空腹状态下，分别在两天的早晨采集样本，以确认睾酮浓度低。建议在总睾酮处于正常范围下限时测定游离睾酮水平。然而，由于平衡透析(检测游离睾酮的金标准程序)并未广泛使用，建议使用睾酮、SHBG和白蛋白浓度计算生物可利用睾酮。本建议尤其适用于肥胖患者，因为他们通常具有较低的SHBG循环值【EJE 2020 182
G1–G32.】。一旦诊断出促性腺激素分泌不足性性腺功能减退，重要的是排除高催乳素血症作为继发性性腺功能减退的另一个原因【EJE 2020 182
G1–G32.】。
功能性女性性腺功能减退
众所周知，肥胖也可能直接影响女性的生育力，但这种影响的主要机制与外周卵巢高雄激素血症的关系比与中枢机制的关系更密切【Maturitas
2006 54 363–371】。然而，在没有高雄激素血症的女性中，肥胖也可能与促性腺激素和性类固醇的减少有关，尽管从临床角度来看，这种影响在女性中不如男性明显。Quennell等首次表明，高脂肪饮食能够降低雌性大鼠的Kiss1基因表达，表明这种生物途径也是破坏肥胖雌性促性腺功能的一个因素【Endocrinology
2011 152 1541–1550】。然而，实验模型已表明，当给予高脂肪饮食时，雄性大鼠比雌性大鼠更易患中枢性性腺机能减退【Peptides
2021 142 170546】。由于在这些受试者中发现的大多数激素问题与高雄激素状态有关，因此尚无关于肥胖妇女中枢性性腺功能减退替代治疗的充分报告信息。与其他类似情况一样，在中枢性闭经的非高雄激素性肥胖女性患者中，激素替代可能对患者有益。
有几项研究报告了垂体功能减退患者过早死亡的风险增加，这种风险在女性中尤其高，主要是因为心血管事件的风险更高【Endocrine
2017 56 33–42； Pituitary 2018 21 445–453】。有人认为，诊断不足和治疗不足的激素缺乏至少可以部分解释死亡率增加【Clinical
Endocrinology 2006 65 51–58； Clinical Endocrinology
2007 67 693–697】，一些研究表明性腺功能减退是垂体功能减退妇女死亡率增加的关键因素【Endocrine
2017 56 33–42； Pituitary 2018 21 445–453】。
关于生育力，需要更多的研究来了解体重减轻对生育力结果的影响【Journal of
Reproduction and Infertility 2020 21 71–86； Obesity Surgery 2021 31 2590–2598； JCEM 2020105 3384–3391】。最近的一项荟萃分析显示，包括性激素参数和月经周期不规则性在内的生育力参数在减重手术后有所改善【Journal of
Reproduction and Infertility 2020 21 71–86】。然而，需要更多的研究来报告减重手术后的直接妊娠结局作为生育结局的具体改善。最近一项对872名接受减重手术的女性的回顾性研究表明，尽管月经紊乱有所改善，但与生育结局的改善无关【Obesity
Surgery 2021 31 2590–2598】。
泌乳的开始和维持也可能受到身体脂肪过多的影响。在患有肥胖症的母亲中还观察到对哺乳的催乳素反应降低以及分娩后第一周的孕酮浓度高于正常值，因此影响了分娩后第一天的新生儿喂养【Pediatrics
2004 113 e465–e471】。已观察到，由于潜在的肥胖相关高孕酮血症，这些母亲在分娩后早期未出现孕酮浓度正常下降。因此，已提出不产生允许起始活性乳生成的适当低浓度的这种性类固醇，尽管当前研究的结果与这种致病机制不一致【Pediatrics
2004 113 e465–e471】。因此，正常的神经源性吮吸刺激不能在中枢水平触发生理反应，而会干扰产乳反应。与瘦人群相比，肥胖妇女母乳喂养失败的情况过多的临床观察结果证实了这一点【Journal of
Midwifery and Women’s Health 2007 52 606–613】。
肥胖患者促肾上腺皮质激素轴调节异常
腹型肥胖与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调节失调有关【JCEM 1998 83
1853–1859】。过去十年积累的数据表明，肥胖的特征是对HPA轴的过度刺激【ontiers in Endocrinology 2019 10 626】。然而，库欣综合征在肥胖中的患病率较低，在0-0.7%【EJE 2020 182 G1–G32】。虽然与瘦个体相比，肥胖症患者的皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)基础浓度似乎没有差异【Pol Merkur Lekarski 2021 49 187–192】，但联合使用促肾上腺皮质激素和精氨酸加压素的动态检测显示在肥胖症中ACTH应答增强【International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders
1999 23 419–424】。此外，每日皮质醇分泌的下降曲线在肥胖症中通常不太明显【JCEM 2010 95
4415–4423】。根据肥胖是否有更明显的腹部成分，基础肾上腺参数可能会有所不同；因此，在腹型肥胖中，清晨唾液皮质醇较低，而进餐反应较高【Obesity
Research 2005 13 1157–1166】。此外，肥胖与皮质醇清除率增加有关，这实际上将排除中枢水平的代偿性改变，并将可解释对刺激试验的高反应性【JCEM 2000 85
4093–4098】。
肥胖对HPA轴的另一个众所周知的影响是对地塞米松筛选试验的反应相对迟钝，导致假阳性结果，这在肥胖患者疑似库欣综合征的情况下增加了内分泌检查的难度。然而，仍推荐使用1 mg深夜地塞米松抑制作为检测肥胖库欣综合征的筛查方法。此外，建议可在1 mg深夜地塞米松抑制后检测尿游离皮质醇，以及深夜唾液皮质醇，以协助确定或排除库欣综合征的诊断【EJE 2020 182
G1–G32】。
体重减轻会使HPA轴的变化正常化【Frontiers in
Endocrinology 2019 10 626； Hormone Research 2004 62
107–112.】。减重手术后，皮质醇会立即因手术本身的急性应激而增加。然而，目前有关减重手术对HPA轴长期影响的证据表明，减重手术后，肥胖症中HPA轴的过度刺激减少，昼夜节律可能正常化【Frontiers in
Endocrinology 2019 10 626； Hormone and Metabolic
Research 2011 43 587–590； Metabolism: Clinical and
Experimental 2003 52 900–907】。然而，这些研究使用不同的方法评估HPA轴，这使得难以比较数据并得出明确的结论，并且关于该调节的方向发现了有争议的结果【Frontiers in
Endocrinology 2019 10 626】。
欧洲内分泌学会的临床实践指南建议在肥胖患者中存在皮质醇增多症的临床可疑特征时进行皮质醇增多症检测，特别注意排除减重手术候选患者中的库欣综合征【EJE 2020 182
G1–G32】。
与肥胖相关的其他下丘脑-垂体改变
特发性颅内高压
肥胖和体重增加是特发性颅内高压(IIH)的已知危险因素，也称为假性脑瘤（pseudotumour cerebri）。IIH的病因尚不清楚，但一种将肥胖与IIH联系起来的理论认为，肥胖时腹内压升高会升高心脏和胸膜压力，进而阻碍大脑中的静脉回流并导致颅内压升高【Canadian
Journal of Surgery 2020 63 E123–E128】。
体重减轻是IIH治疗的重要组成部分，已有研究证明，低能量饮食后或减重手术后的体重减轻与IIH相关的体征和症状完全缓解或显著改善有关Canadian Journal of
Surgery 2020 63 E123–E128； BMJ 2010 341 c2701； Surgery for Obesity and Related Diseases 2020 16 1971–1977； Obesity Surgery 2021 31 4386–4391】。最近一项针对66名IIH肥胖女性的随机临床试验表明，减重手术比社区体重管理干预在降低颅内压方面更有效，因为持续减重更大【JAMA
Neurology 2021 78 678–686】。
原发性空蝶鞍
颅内压升高被认为是原发性空蝶鞍(PES/ primary
empty sella)的致病机制之一【Journal of Neurosurgery 2005 103 831–836】。超过94%的IIH病患者已经有空蝶鞍【EJE 2017 177
R275–R285】。PES患者的肥胖患病率较高。具体而言，50-80%的PES女性患者超重或肥胖【Journal of Neurosurgery 2005 103 831–836； Journal
of Neuro-Ophthalmology 2001 21 15–17】。但是，对906名患者进行的横断面研究结果显示，在70名肥胖且GH缺乏的患者中，98%的患者出现完全或部分ES【Endocrine 2015 49 503–511】。ES与GH缺乏之间的这种密切关系指出了部分肥胖人群中GH缺乏的器质性的可能性【Endocrine
2015 49 503–511】。
垂体形态异常
肥胖还与垂体形态的改变有关。在Prader–Willi综合征(一种病态肥胖的综合征)患者中，已报告了垂体异常，包括空蝶鞍、垂体后叶缺失或较小以及显著的垂体发育不全【American
Journal of Medical Genetics: Part A 2008 146A 570–577】。一项包括27例Prader–Willi综合征患者和16例原因不明的早发性病态肥胖症患者的病例对照研究表明，与对照组相比，两者的垂体形态和功能异常的发生率均较高【American
Journal of Medical Genetics: Part A 2008 146A 570–577】。
下丘脑功能障碍
下丘脑调节全身能量稳态以及垂体功能。最近的一项研究表明，下丘脑的结构和功能失调可能与肥胖的发生和进展有关【Disease
Models and Mechanisms 2017 10 679–689】。此外，众所周知，下丘脑肿瘤，如颅咽管瘤，通常与体重过度增加和下丘脑肥胖有关【Diabetes,
and Obesity 2016 23 81–89】。另一方面，如本文前面所述，外周脂肪堆积过多可能会损害下丘脑功能本身。在实验模型中，营养过剩之后出现下丘脑炎症和局部神经发生受损，伴有神经元凋亡增加、突触缺陷、可塑性丧失以及血脑屏障功能障碍【Advances in
Neurobiology 2017 19 73–116】。在这方面，瘦素通透性的潜在改变可能是参与中枢水平的瘦素抵抗的病理生理学机制的一部分，部分源于瘦素向脑的转运减少【Current
Pharmaceutical Design 2001 7 125鈥?33】。此外，已有放射学证据表明，肥胖和2型糖尿病妇女接受减重手术后，下丘脑神经胶质增生得到改善【International Journal
of Obesity 2020 44 178–185】。
肥胖治疗对下丘脑垂体功能的影响
下丘脑肥胖症的治疗仍然是一个挑战。近20年来，针对下丘脑的不同药物被广泛应用。在这方面，影响去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取的苯丙胺类化合物，如fenproporex或β-苯乙胺衍（beta-phenethylamine）生物化合物西布曲明（sibutramine），可能直接或通过激活或失活不同的下丘脑核，在不同水平上强烈调节垂体功能。因此，已经表明，当与奥利司他(一种具有肠道作用但没有已知中枢作用的化合物)相比时，这两种用于多年的具有中枢作用的肥胖症治疗的药物对中枢瘦素抗性的改变具有不同的作用【JCEM 2002 87
1621–1626】。
胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)是最近提出的一种治疗肥胖患者的新方法【Diabetes, Obesity and Metabolism
2021 23 363–373】。不同的下丘脑核富含GLP-1受体；下丘脑是降低食欲的药物如GLP-1 RA的作用靶点。对颅咽管瘤治疗后诊断为下丘脑性肥胖的青少年和青年进行的一项随机临床试验表明，GLP‐1 RA治疗导致BMI病和肥胖症的减少或稳定，支持这些药物的潜在益处，即不仅对全身性肥胖，而且对更耐治疗的类型(下丘脑性肥胖)也是如此【Diabetes,
Obesity and Metabolism 2021 23 363–373】。此外，如动物模型中所报告的，GLP-1RA对HPT轴具有潜在的直接影响，而在人类中，尚不清楚是否存在直接作用，或者性腺功能的改善是否是体重减轻的结果，而不是化合物本身【Endocrine
Connections 2019 8 195–202】。关于不同抗肥胖化合物的潜在直接作用知之甚少，但那些在下丘脑水平具有已知作用的化合物可能与改善肥胖患者的垂体功能相关，因此即使在观察到生活方式改变的影响不足之前，也有理由使用它们。
肥胖患者是否应考虑垂体缺陷的替代治疗？
关于甲状腺激素替代治疗的建议不容易制定，因此，大多数指南表明，高促甲状腺素且FT4水平正常的肥胖患者不应以减重为目的进系统（全身/优甲乐）治疗【EJE 2020 182
G1–G32； European Thyroid Journal 2012 1 159–167】。
关于生长激素轴，许多研究表明，在肥胖成人中使用GH治疗对身体组成有良好的影响，可导致内脏肥胖减少和瘦体重增加。此外，这些研究还显示了对脂质谱和葡萄糖代谢的有益作用【JCEM 2009 94
130–137； Nature Reviews: Endocrinology 2013 9 346–356；Growth Hormone and IGF Research 2014 24 221–226】。然而，其中许多患者的GH替代治疗剂量为超生理剂量，其对心血管发病率的影响尚不清楚【JCEM 2009 94 130–137】。因此，GH替代疗法在肥胖症中的临床应用仍存在争议，因为临床实践指南指出，除非有明确证据表明存在器质性GH缺乏症，但并非在功能障碍情况下，否则不需要进行GH治疗【EJE 2020 182
G1–G32；EJE 2020 182 C13–C15】。然而，需要考虑的一个重要方面是，在减重手术后的术后早期进行GH替代治疗的潜在益处，可能防止在减重的同时出现少肌症和过度肌肉萎缩。在这方面，一项针对减重手术后GH/IGF-1水平持续较低的病态肥胖女性的前瞻性研究表明，GH治疗可减少瘦体重的损失并改善血脂水平【JCEM 2009 94
817–826】。
对于MOSH的治疗，减重是一种非常有效的治疗措施。但是，如果在体重减轻的同时性腺功能减退的症状没有改善或雄激素水平没有恢复，可以考虑用睾酮替代治疗【EJE 2020 182
G1–G32； EJE 2020
182 C13–C15】。一项针对261名接受睾酮替代治疗的性腺功能减退男性的前瞻性研究表明，将睾酮水平升高至正常生理水平与体重、腰围和BMI值下降有关【Clinical Obesity 2013 3 73–83】，在一些肥胖受试者中，尽管主动减重，但未观察到睾酮完全恢复。
鉴于多余的脂肪组织是上述垂体功能变化的常见生物学来源，因此有理由相信，为了逆转这些变化，减重治疗是必要的。只要可能,“等待和减重策略”是这些患者的主要方法。然而，其中一些患者无法实现足够的体重减轻，或可能不需要手术治疗。因此，将在这些病例中应用个体化方法，对激素替代进行非常谨慎的管理，同时考虑到在严重受累的肥胖患者中明显观察到的垂体激素失调也可能在不太严重的肥胖患者中有效。目前正在进行一场积极的探讨，内容是联合服用小剂量缺失激素是否对这些患者是合理的，或者这本身是否是一种紊乱。针对并回答这一问题的临床研究尚不多见，开展此类研究可能有助于提供信息。
结论
肥胖对垂体水平的影响导致内分泌功能障碍，涉及促甲状腺、促性腺、促生长和促皮质轴。此外，这些异常本身也诱导身体组成的变化，进一步增加体重和脂肪组织，使生物恶性循环永久化。肥胖相关的垂体功能障碍被认为是一种潜在的可逆情况，在大多数情况下，可以通过药物或手术诱导的体重减轻来改善或完全恢复。
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