CK's
Endocrine Notes
骨质疏松和骨骼生物学
(Osteoporosis and Bone Biology)
威廉姆斯内分泌学第13版
Chapter 29, Section VII
要点：
根据最近的发现，骨骼的功能意义已经得到了彻底的重新挖掘。例如，除了被认为是骨骼的经典角色的机械支持和矿物储存之外，矿化的间充质组织还输出对循环磷酸盐、全身能量代谢和胰岛素敏感性的调节至关重要的肽。因此，我们现在对骨骼及其在维持矿物质和代谢体内平衡中的作用有了更完整的了解。
骨质疏松症是最常见的骨代谢疾病，对生活质量和死亡率有很大影响，因为它对骨强度有负面影响。在过去的30年里，骨折的危险因素已经得到了详尽的研究。与此同时，骨重塑的生物化学标记和分别用于评估骨代谢和结构的放射检查现在被用于骨折易感性的早期识别。
由于我们对导致骨质流失的机制的认识迅速提高，用于预防骨折的成本效益高的药物的开发已经加快。此外，正在进行的研究指出了更多更有效的治疗骨质疏松症的药物。
本章重点介绍骨重塑单位的代谢方面及其对激素、遗传和环境变化的反应，以及其对组织体内平衡的重要性。与其他慢性疾病的治疗方案不同，骨质疏松症治疗处于独特的地位，每周、每月、每半年甚至每年给药可能足以完成成功的治疗。骨质疏松症医学的当前挑战是定义那些有早期骨骼衰竭风险的女性(有时是男性)。
目录：（本部分已标红）
历史背景
骨骼生物学
骨重塑及其调控
骨质疏松症评估和骨折的流行病学
骨质疏松症的发病机制
骨质疏松症的治疗方法
续前链接：
Chen Kang CK医学科普
2019.10
第三部分
骨质疏松症和骨折的流行病学
内容：
骨折
骨质疏松的临床评估
骨折流行病学
在过去的25年里，我们对骨折及其原因的理解发生了显著的改变，随之而来的是骨质疏松症的定义。1993年，国际共识发展委员会（international Consensus Development Committee）将其定义为“一种以骨量低和骨组织微结构退化为特征的疾病，可导致骨脆性增加，从而增加骨折风险。”这个定义反映了我们对骨量低、骨质量受损和骨折风险增加之间联系的理解。虽然与骨质疏松症相关最常见的是髋部、脊椎和腕骨骨折，但其他骨折的风险也增加。
骨折
髋部骨折
股骨近端骨折是发病率和死亡率的主要原因，在老年人中更频繁发生，会增加了骨质疏松症成本。最常见的是，这些骨折发生在股骨颈或股骨转子间区域，需要手术修复。随着年龄的增长，跌倒风险的增加和骨强度的降低导致了风险的增加。髋部骨折的发病率和死亡率相当高。骨折后一年内的死亡率在5%至20%之间。这也是残疾和丧失独立性的主要原因。例如，据估计，在髋骨骨折前独立生活的人中，只有50%能够在髋骨骨折后1年内独立生活。
脊椎骨折
脊椎骨折是骨质疏松症最常见的表现。这些骨折严重程度不同。轻度骨折，其中部分可能有症状，可能仅通过射线照相或其他类型的成像才能显现，但总体而言，仍然与临床症状相关。严重的脊椎骨折可伴有可能持续数周或无限期的严重急性背痛。椎骨骨折的长期后果，特别是多处椎骨骨折的累积，是相当严重的，导致身高下降、驼背、残疾增加、肺功能下降、慢性背痛和总体生活质量下降。与椎骨骨折相关的死亡率也增加。这些后果的严重性随着这些骨折的严重程度和数量的增加而增加。尽管它们可能是由创伤引起的，但通常很少或没有明显外伤史。脊椎骨折通常被称为骨质疏松症的标志，并且往往发生在比其他骨折更年轻的年龄。脊椎骨折会使未来额外脊椎骨折的风险增加5到10倍，并与非脊椎骨折(包括髋部骨折)的更高风险相关。因此，与髋部骨折一样，应该对其进一步评估(例如，双能x线吸收法DXA)，并考虑骨质疏松症预防和治疗。由于其他原因，在胸部和腰部x光片上的偶然发现尤应如此。通常，x光片上报告的脊椎骨折是无症状的，并且不能确定创伤史。这并不能降低骨折对未来风险或相关发病率的重要性。
手腕骨折
桡骨远端骨折在绝经后妇女中很常见，并与骨质疏松症相关。然而，总的来说，它们比髋部或脊柱骨折并发症发生率更低，成本更低。绝经年龄女性的发病率上升，但随年龄增长不再上升。这种模式可以用对随年龄下降的不同反应来解释。男性手腕骨折的发生率要低得多。
其他类型的骨折
除髋部、脊柱和手腕骨折外，许多其他骨折部位，如手臂、小腿、肱骨和肋骨也很常见，并已显示出显著的致残率和死亡率风险。2此外，越来越多的证据表明，这些骨折类型的风险大多数甚至全部在骨密度低或骨质疏松症患者中增加，并且可以通过骨质疏松症治疗来降低。
骨质疏松症的临床评估
双能x光吸收法
DXA是评估骨质疏松症存在与否和程度的标准方法。DXA最常用于脊柱和髋部，但其他部位(全身、桡骨远端)也可以评估。虽然不是真正的密度，但它提供单位面积质量的面密度，以g/ cm2为单位。国际骨质疏松基金会(IOF)和其他组织已经为DXA值开发了一个分类系统，称为T-得分，用于对测量值进行分类(表29-1)。T-得分（值）是通过将特定值与相同性别和种族的患者的标准参考范围进行比较来计算的。T-值是低于年轻正常值的SD偏差数。低于-2.5SD的值通常被视为骨质疏松。临床上，通常有三个区域用于诊断：全髋、股骨颈和腰椎的骨密度。
髋部的DXA值通常在30至40岁左右达到峰值，然后开始下降(图29-16)。绝经后几年下降速度有所加快，然后女性在约65或70岁后再次加速。脊柱骨密度测量可能有用，但对于老年女性，尤其是男性，可能会受到骨赘、主动脉钙化、退行性疾病和其他增加脊柱骨密度的疾病的干扰，因此在65至70岁以上的人群中不太可靠。
图29-16A 骨量发育，维持和丢失
骨小梁骨质丢失开始得更早，并且比皮质骨更强烈。
图29-16B 绝经后多年内全身钙的下降
大量研究(其中许多是前瞻性的)一致表明，DXA骨密度对未来骨折风险有很强的预测作用。髋部骨密度可预测各种类型的非椎骨骨折和椎骨骨折，但对髋部骨折的预测特别强。尽管骨折的风险随着骨密度的降低而显著增加，但几项研究证实骨质疏松性骨折可发生在广泛的骨密度范围内。最有可能的解释是，这些事件与骨质量（bone quality）有关，而骨质量是DXA测量没有捕捉到的成分。世界卫生组织(世卫组织)的定义是解释DXA结果的指导，而不是诊断骨质疏松症的确定方法。因此，DXA是用于诊断和治疗骨质疏松症的主要成像工具。它可以与其他风险评估工具结合使用，这些工具将其他风险因素与DXA结合在一起(见下文)。DXA测量在不同类型的扫描仪器之间已经有所标准化，但有条件者应该在同一台扫描仪器上执行评估变化的后续测量。
定量计算机断层摄影（定量CT）
其他成像模式也得到研究，可以用于骨质疏松症评估，但DXA仍然是可用的优选方法。定量计算机断层扫描(QCT)可以在髋部和脊柱进行，研究表明它可以预测骨折风险。几种版本的软件可用于QCT扫描的商业分析。QCT的一个优点是它可以提供小梁和皮质骨密度的具体测量。然而，QCT的缺点是(与DXA相比)辐射暴露量较高、计算机断层扫描仪标准化程度较低，以及较高的成本。外周QCT (pQCT)和高分辨率pQCT (HRpQCT)已经研发出来，目前可以测量桡骨和胫骨的骨密度和骨微结构(在HRpQCT的情况下)。尽管这些测量在研究背景下有助于理解糖尿病等疾病和双膦酸盐等药物对骨微结构和质量的影响，但很少有证据表明它们在临床实践中与DXA相比在预测骨折风险方面具有优势(图29-17显示了这些测量的例子)。
图29-17 超远端（上）和远端（下）胫骨
代表性的HR-pQCT图像的
评估风险的其他测量工具包括手指、跟骨和远端的超声波以及桡骨的磁共振成像。超声波对骨折风险有预测价值，但纵向评估在临床上没有证明是有帮助的。磁共振成像对小梁和皮质微结构提供了重要的见解，但由于机器的花费和时间，它基本上只是一种研究工具。
骨转换标记
骨吸收和形成之间的平衡是骨丢失和骨质疏松的重要原因。骨转换标记物(
Bone turnover markers，BTMs)可以提供对吸收和形成的评估，因此可能有助于理解个体患者体内的这些不平衡，预测骨折风险和治疗效果。
骨形成可以通过许多生化标记物来评估，包括骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、总前胶原1N型末端前肽(P1NP)和骨钙素。
骨吸收传统上用氮端交联端肽(NTX)来评估，但现在更常用血清C端交联端肽(CTX)来评估，两者都是用抗体评估的胶原交联肽(表29-2)。
BAP或骨ALP，血清骨碱性磷酸酶;BMD，骨密度; BSP，骨涎蛋白; β-CTX-I，I型胶原C末端交联端肽的表位; CLIA，化学发光免疫分析; C-terminal，羧基末端; CTX-MMP，由基质金属蛋白酶产生的I型胶原的C末端交联端肽; DPD，脱氧吡啶啉; ECMA，电位免疫分析; EIA，酶免疫测定; HPLC，高效液相色谱; ICTP，羧基末端I型胶原端肽; IRMA，免疫放射分析; N-terminal，氨基末端; NTX-I，I型胶原的N-末端交联端肽; PICP，I型前胶原的C末端前肽; PINP，I型前胶原的N-末端前肽; PTH，甲状旁腺激素; PTHrP，甲状旁腺激素相关肽; PYD，吡啶啉; RIA，放射免疫分析; TAP，血清总碱性磷酸酶; TRAP或TRAcP，抗酒石酸酸性磷酸酶; ufOC，骨钙素的尿片; U-long-OC，长N末端片段; U-Mid-OC，OC的中分子表位。
BTMs有许多潜在的临床应用。但是，所有这些指标都必须考虑到这些标记分析的高度可变性(在个体内部以及在实验室之间分析)。个体内部的重要变化来源包括昼夜节律变化、食物摄入、锻炼、季节变化、疾病如肾功能损害和近期骨折。为了预测骨折风险，关于BTM是否独立于骨密度和其他风险因素预测骨折存在争议，一些研究显示了正相关关系，而另一些研究没有显示BTM可以独立预测骨折。因为BTM随着抗吸收和合成代谢治疗而显著且快速地变化，因此有人建议它们可能在监测治疗中有一些用途。虽然这种应用的价值是有争议的，但对于自我报告依从性可能不可靠的患者而言，它们可能有一定的价值。它们更常用于有助于确定骨质疏松症次要原因的专业实践中。BTM在新药物开发过程中对患者群体进行检测时特别有用。在研究环境中，这些测量可以提供药物效力的早期评估、随时间推移效果的变化情况，并确定最佳剂量。
骨活检
骨活检在临床上用于评估与骨重塑相关的动态和静态指标。它在临床上很少用于诊断骨质疏松症，但可用于评估矿化程度(例如，排除骨软化)、骨形成或吸收的速率以及重塑的总体状态(例如，排除动态肾骨疾病)。然后可以将通用标准应用于通过定时四环素给药标记骨后获得的指标。经皮活组织检查可以由专门从事骨质疏松症医学的医生或矫形外科医生进行，并且需要局部麻醉剂用于核心活组织检查，而核心活组织检查通常需要7.5mm环钻核心用于骨组织学诊断和组织形态测定。矿物附着率、矿化表面、骨形成率、侵蚀表面、成骨细胞和破骨细胞的数量以及类骨质体积/骨体积都可以通过单次活检解决，但只能在连续四环素标记后确定，四环素标记是测量两个矿化前沿（mineralization fronts）之间距离所必需的。标记间隔略时间有不同，但通常在开始时为3天(第1-3天)，21天后再3天，每天使用200毫克去甲环素三次。几个商业实验室提供活检分析，尽管周转时间可能从1个月到几个月不等。然而，年龄相关或绝经后骨质疏松症的骨活检并不罕见，因此诊断特异性较低。
骨折流行病学
三种原发性骨质疏松性骨折的骨折流行病学的一些中心特征如图29-18所示。这些数据非常清楚地表明，女性髋部和脊柱骨折呈指数增长。例如，一个50岁的白种女人每年有15%到20%的髋部骨折风险，这一风险在80岁以后还会进一步增加。腕骨折在女性中显示出不同的模式，在绝经时有所增加，但随时间推移没有进一步增加。
图29-18 明尼苏达州罗切斯特市
髋部，椎体和Colles骨折的各年龄段发病率
在男性中，髋部和脊柱骨折随着年龄的增长呈指数增长，与女性相似。然而，重要的是，男性髋部和脊柱骨折的年龄风险远低于女性(约50%)，这突出了性别在骨质疏松性骨折流行病学中的关键作用。男性腕关节骨折的发生率在所有年龄段都比女性低得多。
种族和文化在骨质疏松症的流行病学中也起着关键作用(图29-19)。对于髋部骨折，高加索人的风险更高，西班牙人和亚洲人的风险中等，非裔美国人的风险最低。然而，这些看似普通的联系往往更微妙：例如，在亚洲，有证据表明，传统生活方式地区的骨折率非常低，而且随着城市化进程的加快和西方生活方式的采用，骨折率大幅上升。脊柱骨折率更难评估，但许多研究表明，这些骨折率在地理上的差异小于髋部骨折率。
图29-19 根据国家，女性和男性的
年龄标准化髋部骨折发病率。
另一个与年龄、性别和种族相互作用的关键流行病学因素是体重或体重指数。总的来说，较高体重指数的人髋部和脊柱骨折的风险较低，这是由于多种因素造成的，包括产生更多雌激素的大量脂肪细胞(这是保护性的)，以及较高体重指数的患者中较高的填充量(这在跌倒时产生较大的力量分布)。尽管一些数据表明肥胖个体有更高的骨折风险，但大多数研究支持这样的原则，即较高的体质指数对大多数类型的骨折都有保护作用，下肢骨折可能是例外。非常重要是，体重指数低的人髋部骨折的风险特别高，这可能由几个原因所导致，其中一个原因可能是体重指数低，尤其是老年人，可能是虚弱的标志。
临床危险因素及其与骨密度的结合
许多其他临床风险因素(除了骨密度、年龄、性别和种族)一直与骨折风险相关(图29-20)。其中最重要的是50岁以后的骨折史或母亲(或父亲)的髋部骨折史。其他风险因素包括吸烟、饮酒过量(每天超过两杯)、类风湿性关节炎，糖皮质激素的使用也与风险有一定关联。受损的神经或肌肉功能是一个很强的风险因素，可能通过增加跌倒的可能性。人们也越来越意识到，尽管糖尿病患者的体质指数普遍较高，但他们骨折的风险更高，在相同的骨密度下，这种风险高于非糖尿病患者。令人惊讶的是，最近的一些研究表明，在某些情况下，肥胖可能是骨折的危险因素：在MrOS(osteoporotic fractures in men，男性骨质疏松性骨折)研究中，在相同的骨密度下，肥胖的老年男性比非肥胖的老年男性有更高的风险。
图29-20 根据危险因素的数量和年龄特定的跟骨骨密度，
每年髋部骨折的风险
人们越来越认识到，心脏病风险等骨折风险是多因素的，并且这些风险因素共同起作用导致风险增加。最近，已经研发的风险评估工具可以用BMD结合骨折风险因素预测5年或10年骨折风险。最广泛使用和可用的是FRAX骨折风险评估工具，其中包括表29-3中的风险因素，并已通过国家特定版本实施，用于预测髋部和主要骨质疏松性骨折的风险。还提出了其他风险评估工具，包括不同或更少的风险因素.。目前很多治疗临床指南也纳入了这些工具（稍后讨论）（见表29-3）。
人群中骨质疏松症患病率和骨折发生率
骨质疏松症患病率的估计依赖于该疾病的工作定义和适当的诊断标准，并基于低骨密度的患病率或骨折发生率。在DXA开发和临床应用后，使得仅基于骨密度的定义变得越来越有可能。1992年，世界卫生组织将骨密度的临界值设定为比年轻正常平均值低2.5标准差，作为估计骨质疏松症患病率和比较人群的工具(见表29-1)。DXA在更大的女性人群流行病学研究中进行了应用，如骨质疏松性骨折研究（Osteoporotic Fractures，SOF)；以及在男性(MrOs）和特别是基于人口的样本的研究，如国家健康和营养检查研究（National Health and Nutrition Examination Study ，NHANES），提供了骨密度对骨质疏松症患者比例的估计。骨质疏松症总患病率的估计差异很大，但在美国估计数字接近4000万人。
根据骨折发生率，目前大多数估计表明，美国每年约有30万髋部骨折，欧洲约有60万髋部骨折。最佳估计是，超过100万美国绝经后妇女将在一年内遭受脊柱骨折。从个体的角度考虑骨折的重要性，一名50岁高加索妇女的髋部骨折终生风险约为15%至20%，手腕骨折终生风险相似，临床脊柱骨折的终生风险约为16%，至少发生一次骨质疏松性骨折的风险约为50%。男性的髋部和脊柱骨折的终生风险约为女性的三分之一，但腕部骨折的风险低得多。结合基于骨质疏松性骨折(即脊椎压缩性骨折、腕部骨折、髋部骨折或肱骨/胫骨骨折)或低骨密度的骨质疏松症患病率，估计超过4000万美国人患有骨质疏松症。239全世界每年约有900万骨折。
尽管美国和欧洲的骨折数量可能会增加，但这种增加主要在发展中国家，尤其是亚洲和拉丁美洲会更加显著，这主要由于几个趋势的碰撞，包括人口规模的增加、寿命的延长(进入高骨折风险年龄)和采用更西方的生活方式(特别是日常生活活动的减少)。这种增长将导致对医疗保健资源需求的增加。有趣的是，尽管髋部骨折是最昂贵的单个骨折，但其他类型骨折的总成本可能高于髋部骨折。
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