阿尔茨海默病与正常衰老中的脑萎缩研究进展

得益于其安全性和可靠性，磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 被广泛应用于临床工作和研究领域，很大程度上能够帮助我们理解阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 等神经退行性疾病的病理生理学。本文全面概述了近二十年AD与正常衰老研究的主要发现，尤其是利用MRI评估大脑灰质和白质的变化模式。该研究领域的主要进展包括：在MRI图像中手工分割和自动分割大脑亚区的新方法，目前已经能够对海马亚区进行分割；海马体积定量研究的进展使其有望作为结果标志物大规模应用于AD临床试验中；皮质萎缩模式的变化已被证明能够准确反映疾病进展，并有望应用于AD中不同亚型的鉴别；同时，疾病进展也与白质纤维束的变化有关。最新研究还在纹状体和基底前脑这两个AD中常被忽视的区域观察到显著的萎缩，但其对认知的影响尚不清楚。未来，通过对多模态MRI的进一步整合与研究，可能能够发现更多更可靠的生物标志物(biomarkers)以预测疾病发生和进展，并进一步推动该领域研究的发展。本文发表在Ageing Research Reviews杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

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1.引言

对尸检的组织学研究已经证实，通过结构核磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)评估的脑萎缩是AD相关神经退行性变的有效生物标志物。目前，MRI相关的神经退行性变生物标志物已被用于AD的临床诊断，并在临床试验中用于追踪疾病进展。高分辨率MRI (空间分辨率达到毫米级) 已能够准确量化特定皮质和皮质下灰质 (gray matter, GM) 区域的神经退行性变 (如体积减小、形态改变和皮层厚度减少)，并利用MRI弥散成像序列评估白质(white matter, WM)结构损伤。本文系统阐述了AD中GM和WM神经退行性变的主要MRI表现，以及健康老年人的大脑MRI改变。

本文的第一部分概述了AD的核心生物标志物，即海马萎缩；回顾了海马研究在AD和正常衰老人群中的主要发现，以及海马亚区的相关研究。第二部分回顾了新皮质萎缩的相关研究，阐述了皮质萎缩模式如何表征不同AD亚型之间的差异。第三部分讨论了内嗅皮质(entorhinal cortex, EC)，这是AD的另一个核心生物标志物，由于难以通过手工或自动分割，目前对它的研究少于海马。接下来的章节专门讨论了皮质下结构的MRI变化：包括杏仁核、丘脑、纹状体、基底节和基底前脑。最后的部分描述了白质改变，即通过弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)评估白质病变(white matter lesions, WMLs)和白质纤维束的变化。

2.海马萎缩

在AD的所有核心生物标志物中，海马萎缩是研究最透彻、也是目前最有效的一种，已被广泛用于各项研究中，从而对整个AD疾病谱系的病理进展进行分期。海马萎缩的临床意义及对其测量的准确性和再现性，已得到广泛认可。

海马体积在痴呆和正常衰老的早期即出现改变，并逐渐进展，与Braak分期和神经元计数相关(编者注：Braak 在1991年描述了AD的病理分期。当神经纤维缠结受累主要局限于大脑的内嗅皮质时，为I和II期；当累及海马等边缘区域时为III和IV期；当存在广泛的新皮质受累时为V和VI期。这不应与老年斑受累程度相混淆，因其病理进展不同)。有研究报告，临床确诊的AD患者的海马体积比健康对照组小15–40%；在AD的轻度认知障碍阶段(编者注：原文为mild dementia stage of AD，但查阅所引用文献并依据最新诊断标准应该为mild cognitive impairment即MCI)，海马体积已经减少了15-30%；在遗忘型轻度认知障碍(amnestic MCI, aMCI)中，海马体积已经减少了10-15%。据报道，AD患者的海马年萎缩率为4.66% (95%置信区间为3.92-5.40)，健康对照者的海马年萎缩率为1.41% (95%置信区间为0.52-2.30)。在AD患者中，海马体积的纵向变化与临床表现的下降程度相关。此外，在MCI和AD中，海马体积与认知障碍和情景记忆障碍的严重程度相关。然而，海马萎缩缺乏对AD的特异性，而在MCI阶段可能同时缺乏敏感性和特异性，因为它可以出现在非AD痴呆中，如血管性痴呆、语义性痴呆、帕金森病相关痴呆和额颞叶痴呆。

2.1 海马手工分割

由评估专家在高分辨率MRI的T1加权图像上进行海马手工分割是测量海马体积的金标准 (编者注：此处为影像学意义上的海马分割金标准)，也被用来评估自动分割算法。然而，海马体积的测量高度依赖分割海马时所遵循的特定方案(protocol)。在不同的分割方案中，认知正常的老年受试者的海马体积差异可高达2.5倍。

为了能够精确、一致地评估海马萎缩，需要有一套标准的操作方案来分割海马。2008年，欧洲阿尔茨海默病协会(European Alzheimer’s Disease Consortium, EADC)和阿尔茨海默病神经成像倡议中心(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)，启动了一项统一方案(Harmonization Protocol, HarP)的开发和验证，该方案用于在MRI上手工分割海马(详情见www.hippocampal-protocol.net)。该项目于2014年成功完成：首先从文献中选择12种最常用的海马分割方案，并提取这些方案之间的差异；然后收集有关这些差异的定量信息(见图1)并将其提供给一个国际专家小组，以帮助他们做出基于文献证据的决策，并通过Delphi过程 (Delphi procedure，编者注：Delphi过程也称为Estimate-Talk-Estimate，是一种结构化的交流过程，最初是作为一种依赖于专家小组的系统交互式预测方法而开发的)就HarP达成共识；最终，形成了一本长达34页的用户手册，里头提供了关于海马手工分割的详细说明(见图2，显示了一个概要示意图)，制定了基准海马分割，以反映HarP标准中定义的地标(landmarks)和分割模式，作为人类示踪剂和自动算法训练和鉴定的参考标准。

图1. (A)专家小组通过Delphi过程达成一致后定义的海马(HarP)三维绘制图像。

(B)在AD人群中总结了12种最常用的海马手工分割方案之间海马亚单位(segmentation units)的差异。这些海马亚单位分别为：海马最小结构(minimum hippocampus，红色区域)、海马神经纤维(alveus，黄色区域)/海马缘(fimbria，黄色区域)、海马尾(tail，进一步划分为两个非重叠亚单位，蓝色区域)和下托(subiculum，进一步划分为三个重叠亚单位，绿色区域)。

将HarP方案与其他的局部海马手工分割方案进行了对比验证，HarP显示出较高的可靠性(同一评估专家和评估专家间的组内相关系数均大于0.96)。经由HarP方案测量的海马体积与Braak分期、tau、Aβ负荷和神经元计数显著相关。此外还开发了一个标准化的、基于网络的质控平台，以允许全球研究者学习海马分割的HarP方案并获得认证。最后，这些图像集被扩展为一个更合适、更具代表性的标准参考数据集，用于海马自动分割算法的训练和测试。

图2. 依据EADC–ADNI统一方案的海马分割说明。矢状切面图中的垂直线(第一列)对应于冠状切面图中所示的水平，其中第二列为海马分割之前的图像，第三列为勾画出海马边界后的图像。mm表示选定的说明性切面所在的水平。

1-Hippocampus：海马；2-Amygdala：杏仁核；3-Temporal Horn：脑室颞角(或译为下角)；4-Entorhinal Cortex：内嗅皮质；5-Parahippocampal White Matter：海马旁白质；6-Vertical Digitation：垂直状的海马趾；7-Choroid Plexus：脉络丛；8-Quadrigeminal Cistern：四叠体池；9-Meninges/Tentorium Cerebelli：脑膜/小脑幕；10-Pulvinar：丘脑枕；11-Fornix：穹隆；12-Isthmus：(中脑)峡部；13-Corpus Callosum：胼胝体；14-Retrosplenial Cortex：后压部皮质(或译压后皮质)

2.2 海马自动分割

尽管海马手工分割是在T1加权MRI图像上测定海马体积的金标准，但它耗时长、成本高、并且需要经过大量训练，因此在日常的临床实践和临床试验中不具有可行性。使用标准化技术的全自动海马体积测量方法是替代海马手工分割的一种实用的选项。

与海马手工分割类似，在MRI上对海马进行自动分割也是一项具有挑战性的工作。海马灰质的信号强度与邻近结构如杏仁核、内嗅皮质、尾状核尾部和丘脑枕部非常相似。由于部分容积效应(partial volume effect)、同组织内部信号强度不均一等脑MRI的固有局限性，海马边缘与这些相邻区域的边界尚无明确界定。因此，开发一种能够准确描绘海马结构的自动分割方法并不容易。

为了克服这些问题，海马自动分割算法通常会利用手工分割方案中已知的先验知识，例如海马在大脑中的全局位置、海马与相邻结构的相对位置以及海马的普遍形状等。这些先验知识作为海马的空间约束和几何约束嵌入自动分割算法中，以便在信号强度未显示明确边界的情况下正确描绘海马结构。

近几年已经提出了多种全自动海马分割方法。在这些自动分割算法中，海马的空间约束是由一系列分割模板建模后推断出来的，即所谓的“参考图谱”。在结构分割研究领域中，“参考图谱”这个名词指的是对感兴趣的结构进行了理想分割的图像，可以是代表普遍人群的单个个体的图像(单图谱法)，也可以是融合了多个个体的图像集合(多图谱法和概率图谱法)。就海马而言，手工分割是金标准，即最理想的分割。参考图谱可以通过图像配准，即将参考图像(参考图谱)与目标图像(受试者的图像)对齐，应用于分割过程。通过数学方法进行对齐，将参考图谱进行理想分割时采用的相同变换应用于目标图像，就能够分割所研究的结构。多图谱法和概率图谱法利用这一原理，通过使用多个图集、或使用多个图集计算概率函数进行分类，判断某个具体的体素是否属于海马结构。

另一种海马分割技术是所谓的“可变模型”(deformable models)。在这种技术中，初始轮廓(通常来自参考图谱)被放置于图像中，通过迭代变形(iteratively warp)在每次迭代中生成新轮廓(contour)。在最小化过程(minimization process)中变形的信号强度、方向以及迭代次数由特定函数(能量函数)调节，驱动这些轮廓与目标结构达到最佳对齐。

近期还提出了一些基于机器学习方法的新技术。在这些技术中，采用了诸如随机森林的分类器算法，学习如何基于扫描过程中自动提取的特征来区分某个具体的体素是否属于海马结构。

海马体积测定的自动算法在准确性和可靠性方面表现良好。量化分割精度最常用的系数之一是Dice相似性系数，它测量两个不同分割体(segmented volumes)之间的重叠系数，范围在0 (两个区域之间没有共同的体素)到1 (两个区域的所有体素都是共同的)之间。与参考分割方法相比，许多全自动分割方法的Dice相似性系数大约为0.8 (见图3，报告了不同分割方法的Dice相似系数)。

图3 不同分割方法的Dice相似系数

海马自动分割方法与以手工分割方法为代表的金标准之间存在良好的一致性(相关系数介于0.6-0.9之间)，为促进海马体积测量的应用提供了机遇，使其能够应用于那些已在少量样本支持下进行了探索性研究的领域。正如所预期的那样，海马体积自动测定方法已展现其表征正常老年人、MCI和AD受试者的能力，然而仅依靠海马体积测定似乎还不足以区分非AD转换型MCI (MCI non-converter)和AD转换型MCI (MCI converting to AD)；它还在情景记忆表现的测量方面显示出可比性和相关性。海马体积自动测定方法还能够在多中心的大规模研究队列中发现与海马体积相关的新基因。此外，在受试者间进行配准的方法已被证明对于测量随时间变化而变化的海马体积是可靠的，为将海马体积自动测定方法作为一种敏感的测量手段纳入疾病修饰药物(disease-modifying drugs)的试验中铺平了道路。

这些研究结果支持研究人员在全球范围内有效地、可重复地、有目的地应用海马自动分割方法，但在将其运用于临床实践或临床试验之前仍需做进一步验证。

2.3 海马亚区萎缩

海马的内部结构是不一致的，由几个相互连接的区域组成，即海马内部存在具有不同功能和大脑连接的海马亚区，在组织学上分为：下托(subiculum)、阿蒙氏角(cornu ammonis，CA)1-4 和齿状回(dentate gyrus, DG)。此外，海马亚区中存在不同的神经可塑性，它们的专门化(specialization)使海马亚区对衰老、神经退行性疾病、精神分裂症、自闭症或双相情感障碍具有不同的敏感性。众所周知，AD的神经病理学特征改变，尤其是神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)，起源于颞叶内侧并表现出跨亚区的特征性分布模式，从CA1开始逐步扩散到下托、CA2、CA3和CA4/DG。

神经成像技术的发展使人们对MRI图像中海马亚区的研究越来越感兴趣。迄今为止进行的MRI方法可分为两大类：基于表面的方法(surface-based method)和基于体积的方法(volumetric method)。运用基于表面的方法，能够从形状特征/指数中提取信息从而推断局部亚区受累模式(间接代表局部萎缩)，或基于形态学测量结果将体素投影到3D海马表面。运用基于体积的方法，可以依据解剖地标(anatomical landmarks)和信号强度特征(intensity features)，通过手动描绘或自动提取模板(mask)定量测量海马亚区。现有的手工分割方法所分割出的海马亚区，不仅分割出的结构有所不同，其解剖范围也不一致，不同分割方法对海马的前部结构即CA1/下托边界的分割尤为不同。由于手工分割不适用于那些涉及众多受试者的研究，因此提出了各种自动和半自动分割方法。其中基于Freesurfer 5.3版本开发的海马亚区分割软件包，可免费获取且用户界面友好，是目前使用最多的软件包之一。尽管几乎所有使用Freesurfer提取的海马亚区体积间具有高度的可重复性，但该方法的准确性最近受到质疑。de Flores等人在2015年比较了海马亚区手工分割和基于Freesurfer 5.3版本进行亚区分割的结果，发现基于Freesurfer的分割方法将CA1的一部分包含到下托中，导致CA1的体积被低估而下托的体积被高估，导致手工分割方法和自动分割方法得到的体积间的一致性降低。在Freesurfer的最新版本(6.0版本)中内置了一个新的海马亚区分割软件包，能够比上一个版本更精确地分割海马亚区。(编者注：目前Freesurfer的最新版本为7.1版本)

海马亚区的MRI研究表明，它们受到AD病理改变的不同影响，AD患者表现出明显的海马头部受累，尤其是CA1区。这些发现与所采用的方法无关，无论基于表面的方法还是基于体积的方法均可见这些改变。如上所述，使用Freesurfer 5.3进行海马亚区分割时，CA1部分被包含在下托中，这解释了为什么有部分基于Freesurfer的研究报道称CA1对AD病理改变不敏感。与健康对照组相比，有一些研究在AD患者的CA2和CA3/DG、在所有海马亚区或在下托中发现表面结构形变(surface deformation)。此外有一些研究报道，与健康对照组相比，AD患者的下托、CA3和CA4/DG、或CA1-2过渡区(CA1-2 transition volumes)表现出显著的体积减少。

MCI患者的海马表面结构形变介于AD和健康对照之间，处于中等水平。对于AD患者，当与MCI患者和健康对照一起比较时，CA1中的形变(shape alteration)或体积减少在所有亚区中是最一致的。其他研究发现海马亚区形变也可出现于下托、CA2和CA3/DG、或所有亚区。不同研究报道的MCI与健康对照之间的体积差异结果截然不同，有研究报道海马各亚区均无明显变化，也有其他研究在CA4/DG、下托、或CA1-2过渡区观察到体积减少。此外，当MCI患者进一步细分为AD转化型和非AD转化型时，相比非AD转化型MCI患者，AD转化型MCI患者在下托和CA1的萎缩更明显。值得关注的是，那些经随访若干年后出现AD的“健康对照者”表现出相似的CA1和下托损伤模式，和扩散至CA2-3的海马亚区萎缩。

一些MRI研究评估了正常衰老对海马亚区的影响。一些研究在下托、CA1、或所有海马亚区中观察到与年龄相关的形状差异。与此类似，年龄增长与下托和CA1的体积减少相关，其中CA1的体积减少大约始于50岁左右。年龄与CA4/DG体积、或CA3/DG体积呈显著负相关。

迄今为止，只有少数关于海马亚区的研究纳入那些具有已知AD危险因素(APOEε4、家族史、Aβ沉积)的认知功能保留的受试者(cognitively intact individuals)。对携带APOEε4的健康老年人的研究表明，APOEε4随着CA1顶端神经纤维层(apical neuropil)或辐射层/腔隙分子层(stratum radiatum/stratum lacunosum-moleculare, SRLE)变薄而呈剂量依赖性和选择性分离(segregated dose-dependently and selectively)。其他研究报道了相比于CA1，APOEε4对CA3/DG或下托的区域选择效应(regionally selective effect)。此外，其他研究还报道了APOEε4携带状态(carrier status)和AD家族史对下托的独立效应(independent effect)和附加效应(additive effect)。运用Freesurfer 5.3对Aβ阳性和Aβ阴性健康人群进行海马体积比较的研究发现，淀粉样蛋白沉积会优先影响海马尾部、前下托(pre-subiculum)和下托。与此相反，在伴或不伴淀粉样沉积的健康人群中，运用表面3D统计图(surface 3D statistical maps)未能发现淀粉样沉积与海马亚区萎缩之间的关联(编者注：所引用文献当时使用了Pittsburgh Compound B进行PET成像)。

尽管不同研究人类海马亚区的方案之间存在显著差异，但越来越多的证据表明，相比海马整体，海马亚区在预测病理改变方面更敏感、更准确。一个国际专家小组目前正在研究统一的海马亚区分割方案，以克服不同分割方法和定义之间的异质性，目标是确定一个标准以允许不同研究小组之间的测量结果可以直接进行比较(编者注：该国际合作小组目前尚未开发出相关的分割方法，详情可浏览www.hippocampalsubfields.com)。

3.新皮质萎缩

得益于计算机制图技术的方法学进步，如皮质厚度和沟回匹配方法(sulcal matching approach)，现在可以以良好的精度和再现性测量整个皮质的萎缩。大量文献支持皮质中神经退行性变的常规范式，该模式密切概括了神经纤维缠结(NFT)病理改变的神经病理学分期。皮质萎缩在极早期就影响内侧颞叶(medial temporal lobe, MTL)，即内嗅皮质(EC)和海马，并很快沿着颞-顶-额叶轴(temporal-parietal-frontal trajectory)延伸到皮层的其余部分，而运动皮质通常到了疾病晚期才受到累及。这类预示疾病进展的生物标志物(编者注：原文为topographical progression，在十年前IWG和NIA-AA的指南中指的是虽然在AD存在、但非特异的标志物，包括MRI上的颞叶萎缩，PET上的葡萄糖代谢降低等，这些指标用于诊断AD的作用较弱但可以用来观察AD的进展，在新版的IWG-2中已被progression marker取代)与疾病的严重程度和临床症状的出现相关，当萎缩最初局限于内侧颞叶时即出现记忆缺陷，皮质功能障碍(neocortical deficits)则在随后的阶段出现。在一项研究中观察到了这种神经退行性改变与认知功能协同变化的现象，该研究绘制了从早期AD到轻度和中度痴呆等不同阶段的萎缩地形图(见图4)。AD早期，明显的皮质萎缩位于内侧颞叶和后扣带回/压后皮质(posterior cingulate/retrosplenial cortex)(丢失约10–20%组织)，眶额皮质的萎缩则较少(丢失10%)，此时患者已经存在记忆损害。紧接着，从早期AD到轻度AD的进展过程中伴随着广泛和显著的灰质丢失(丢失14–19%组织)，累及颞叶外侧、顶叶背侧和额叶皮质的广泛区域，出现其他认知域损害，如语言、视空间和执行功能。最终在病程后期，唯一新累及的区域是感觉运动与视觉皮层，这与临床上观察到的现象一致：这些区域在AD中相对保留，直到病程后期才受累(丢失10%)。

AD患者的萎缩模式在“质”和“量”(qualitatively and quantitatively)上与正常衰老不同。衰老引起的皮质萎缩可能在局部形态上与AD一样严重，但总体上并不显著。尽管在顶角交界皮层(parietal angular cortex)和前额叶背外侧皮层中存在正常衰老和AD共同的萎缩区域，但年龄相关的萎缩主要定位于感觉运动与视觉皮层，以及额叶的小块区域(灰质丢失10–20%)。在那些与AD特异性相关的脑区中，AD组的灰质丢失是正常衰老人群的三倍(在内侧颞叶中正常衰老组和AD组分别为5%和18%)，在正常衰老人群中这些区域的年萎缩率明显较低(正常衰老组和AD组分别为0.5%和3%)，这些形态和程度上的差异导致的最终结果是AD患者的整个皮质萎缩程度是正常衰老的两倍。

图4. AD患者从早期(incipient)到轻度(mild)、再到重度(severe)逐渐递增的灰质萎缩。图例显示了皮质灰质丢失的百分比。

(A)与对照组相比，早期(incipient) AD组在内侧颞叶、后扣带回/压后皮质、膝下/眶额皮质(subgenual/orbitofrontal cortices)观察到严重的皮质GM丢失(20–30%)。

(B)与早期AD相比，轻度(mild)AD组在颞叶侧部、颞顶、顶叶背侧(dorsal parietal)和额叶背侧皮质可见广泛和严重的灰质丢失(30%及以上)；内侧颞区和后扣带回/压后皮质的灰质丢失不明显(10–20%)。

(C)与轻度AD相比，中度(moderate)AD的灰质丢失(25–30%)局限于初级感觉运动皮层与视觉皮层。

上述具有AD特异性的大脑萎缩模式代表了典型AD的MRI“特征”或“指纹”，并显示出潜在的临床价值。然而，也有一些病例偏离了典型的AD表型，越来越多的研究表明这些病例具有独特的MRI表现。常见的散发型AD的特点是发病时间较晚，即症状在65岁之后出现(LOAD)，表现出明显的记忆功能损害。还有一小部分患者(约5-10%)在65岁之前发病(EOAD)，这些病例在发病时症状常常不典型，表现为语言、视空间或执行功能损害等皮质功能受累的症状。一项比较EOAD和LOAD皮质萎缩的研究发现，EOAD中存在严重和广泛的新皮质萎缩，主要累及顶叶-额叶皮质，伴有弥散性外侧颞叶萎缩和相对不太明显的内侧颞叶萎缩，而LOAD中的皮质萎缩主要为内侧颞叶萎缩且程度较轻(见图5)。造成这种表型异质性的潜在机制尚不清楚，一个有趣的现象是，当疾病严重程度相似时，EOAD的平均萎缩程度大于LOAD。这可能表明EOAD更具侵袭性，EOAD的恶化程度快于LOAD的临床观察结果支持了这一假说。另一种假说是，EOAD具有更大的认知功能储备(cognitive reserve)，因此只有在达到更高的萎缩阈值后才会出现临床症状。有研究发现，受教育程度与AD患者中的皮质萎缩呈正相关。

对变异型AD (AD variants)的研究加深了对AD皮质萎缩表型异质性的理解，变异型AD包括后部皮质萎缩(posterior cortical atrophy)和Logopenic进行性失语(编者注：原文为logopenic AD，此处翻译取自logopenic progressive aphasia)。这些研究一致表明，症状与受影响脑区之间存在对应关系：后部皮质萎缩主要累及双侧顶枕叶，而Logopenic进行性失语主要累及左侧颞叶。颞顶区中常出现萎缩的部位是默认模式网络(default mode network，DMN)的一部分，这是在功能和结构上与AD相关的一组区域。关于这些结果的一个有趣的解释是，神经退行性变可能始于与综合征相关的特定区域(syndrome-specific regions)，随后影响默认模式网络后部。

图5. 与对照组相比，早发型AD (early-onset Alzheimer’s disease, EOAD)和晚发型AD (late-onset, LOAD)患者的皮层灰质丢失图。颜色表示皮层灰质丢失的百分比。在EOAD中，大片新皮质区域中存在明显严重的灰质丢失(＞25%)，而初级感觉、运动和视觉皮质以及前扣带回、眶皮质中灰质较少累及。在LOAD中，灰质丢失明显较轻(15–25%)，且局限于内侧颞叶和右侧颞上回。

来自影像学和神经病理学数据的证据一致表明，存在三种不同的AD皮质萎缩亚型：一种是“典型AD”，以新皮质和海马萎缩为特征；两种非典型表型，一种是“海马保留型AD” (hippocampal-sparing AD)，以新皮质萎缩为主，无或仅有少量海马受累；另一种是“边缘系统主导型AD”(limbic-predominant AD)，以边缘系统萎缩为主。总体来说，这些亚型与早期关于EOAD和LOAD的研究一致：EOAD的临床和MRI特征与海马保留型AD非常吻合，而LOAD的特征同时符合(年龄更大且萎缩局限于边缘系统)典型AD和边缘系统主导型AD病例。有研究报道海马保留型AD中APOE ε3等位基因出现的频率更高，而边缘系统主导型AD中APOE ε4等位基因更常见；与此相一致的是，APOE ε3携带者中新皮质萎缩更明显，而APOE ε4携带者中内侧颞叶萎缩更明显。

4.内嗅皮质萎缩

内嗅皮质(entorhinal cortex, EC)位于内侧颞叶两侧，是连接新皮质和海马的节点(nodal point)。EC由6层组成，接收来自新皮质的多模态信息，然后将输入的信息通过穿通通路(perforant pathway)投射到海马。穿通通路是源自EC第二、三层的大型白质纤维束。根据细胞结构标准，EC通常分为外侧(LEC)和内侧(MEC)两个主要区域，两者向海马传递信息的功能非常不同。EC和海马，以及解剖上相关的鼻周和海马旁皮质(perirhinal and parahippocampal cortices)，共同组成了所谓的“内侧颞叶记忆系统”。

发现AD患者EC中出现神经纤维缠结是在二十多年前通过尸检研究确定的，并从那时起得到广泛证实。在年纪尚小的时候就能在EC中发现Tau沉积，自轻度AD起累及EC第二层，并被认为导致了新皮质到海马体间的信息断流(disconnection of the information flow)。这种“内侧颞叶记忆系统”的损伤似乎是造成典型情景记忆损害的原因，情景记忆损害是AD最早出现的特征。

基于这一病理改变，一些研究小组开发出几种用于在AD中追踪EC的手工分割方法，这些方法具有很高的内部一致性，同一研究者或研究者之间得到的结果十分一致。一些使用手工分割方法进行的MRI研究实现了对病理结果的复现，表明基于MRI测量的EC体积可作为AD的生物标志物。与健康对照相比，AD患者的EC萎缩程度更大。运用FreeSurfer评估EC厚度的研究发现AD组的EC厚度比健康对照组更薄。EC体积用于鉴别AD患者和正常人群具有很高的准确性，范围在79%到98%之间。

EC的手工分割方法十分耗时且取决于操作人员的水平。此外，正常解剖结构的模糊性/变异性(anatomic ambiguity/variability)和图像伪影可使MRI图像上的EC边界模糊不清。为了克服手工勾画的缺点，近几年的研究使用了全自动的大脑分割方法，如基于体素的形态学测量和FreeSurfer，但是如何解决这些方法的准确性仍是个挑战。

MCI受试者的EC体积减少介于健康对照和AD之间，表现为中等水平，尤其是背中部(mediodorsal)。右侧EC体积能够较好地预测MCI向AD的转换，而另一项研究则发现，相对于非转化者，那些由MCI转化为AD的受试者的EC的前下极(anterior-inferior pole)存在明显的向内表面变形(inward surface deformation)。不同研究对于EC鉴别MCI和健康人群的能力的观点存在分歧。Pennanen等人(2004年)认为在区分MCI和健康人群方面，EC体积减少比海马体积减少更有效，而Xu等人(2000年)则认为海马能更好地区分两组人群。

APOE ε4等位基因与AD和MCI中更明显的EC萎缩有关，但在健康人群中没有观察到差异。然而，APOE ε4的携带状况似乎不能改善对健康对照和AD患者的鉴别，也不能改善仅依据EC体积来识别那些具有罹患AD风险的个体的能力。此外，APOE ε4对EC与认知严重程度或认知衰退之间的关系没有影响。

一项纵向研究表明，EC可以预测AD发生的可能性，EC体积每减少10个单位，AD的发生率增加7%。Martin等人(2010年)发现，在5年随访期内，与那些未发生MCI的健康人相比，那些进展为MCI的受试者的EC体积较基线减少了16%。Stoub等人(2014年)对健康人群队列进行了约8年的随访后发现：那些进展为AD的受试者的基线EC体积、海马体积和海马旁白质体积(parahippocampal white matter, PWM，包含了穿通通路的区域)与那些未发生转化的受试者之间存在差异；尽管最相关的差异存在于PWM，但EC体积与PWM体积之间存在很强的关联。

在正常衰老人群中，EC尚未得到广泛研究。有少量研究报道，年轻人和老年人中右侧EC体积均大于左侧，但老年人的右侧EC比年轻人更薄，这表明右侧EC体积受衰老过程的影响可能比左侧更大。

EC萎缩与认知功能密切相关。在AD中，一些研究报道了EC与整体认知、记忆、语言和痴呆严重程度的显著关系。此外，对EC进行测量有助于监测疾病进展和整体认知功能的纵向下降。Stoub等人(2006年)的研究表明，当将EC体积作为唯一变量纳入以记忆得分为因变量的回归模型中时，EC体积对认知有显著影响；然而，当将EC体积与海马体积和PWM体积一起纳入多元回归模型时，只有后两种测量结果对记忆功能有显著预测作用，这一结果支持了穿通通路在获取新信息中的重要性及其对MCI患者记忆功能障碍的作用。此外有研究发现，即使在AD的临床前阶段，PWM也能预测情景记忆表现。

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5.皮质下结构萎缩

5.1 杏仁核

杏仁核，连同海马和EC，是AD中最早受神经纤维缠结影响的大脑区域之一。尸检研究表明，AD中的杏仁核萎缩明显，并与大量神经元丢失有关。从临床角度来看，杏仁核通过调节编码(encoding)和整合(consolidation)过程，在增强愉悦情绪刺激和不悦情绪刺激的外显记忆(explicit memory)方面起着关键作用，因此它与海马有着丰富的神经连接。

一些研究使用了MRI来研究AD患者的杏仁核受累情况。据报道，轻度至中度AD患者杏仁核体积减少，范围从15-20%至33–37%。此外，使用MRI视觉评分(visual assessment)评估杏仁核体积以区分AD患者和健康对照时，敏感性和特异性分别为88%和69%，而手工分割方法的敏感性和特异性分别为77%和79%。

杏仁核萎缩与疾病严重程度之间的关系仍在研究中，不同研究显示了截然相反的结果。一些研究发现在AD和MCI中发现杏仁核萎缩程度与症状严重程度显著相关，而其他研究则认为杏仁核萎缩程度与精神症状和记忆表现没有相关性。这些结果的不同可能是由于杏仁核分割方法存在局限性，例如：(i)由于杏仁核的“核心”(nuclei)数量众多，难以明确其边界，(ii)杏仁核十分靠近海马，(iii)邻近组织的相似性。

最新的研究使我们能够更准确地估计杏仁核的变化，并增加了我们对AD患者杏仁核萎缩的了解。一项研究发现，在与嗅觉系统相连(内侧核)和与胆碱能通路相连(中央核)的杏仁核内侧核和中央核、以及与海马相连的腹外侧核(ventral lateral nucleus)和基底外侧腹内侧核(basolateral ventral medial nucleus)中，存在显著的局部组织丢失(20–30%)。这些发现与其他基于相同方法、使用高场强7T MRI的研究一致。与LOAD相比，EOAD患者的杏仁核灰质组织丢失模式不同。LOAD患者的杏仁核中与边缘系统相连的“核心”出现明显萎缩。

关于杏仁核萎缩作为与其他神经退行性疾病(如额颞叶变性及其变异型)鉴别诊断的标志物的潜在作用，文献中存在相反的证据。研究结果显示，与对照组相比，额颞叶变性患者表现出杏仁核萎缩，且萎缩程度高于AD患者。此外，在额颞叶变性的两种临床变异型即额颞叶痴呆和语义性痴呆(semantic dementia)中，发现后者(而非前者)双侧杏仁核组织出现丢失。

5.2 丘脑

在AD患者中，双侧丘脑体积减少约12%，局部萎缩位于前腹内侧区(anteroventromedial)。这些区域对应于丘脑的前背侧核(anterodorsal)、中央内侧核(centromedial)、板内核(intralaminar)和枕核(pulvinar)。此外，与非携带者相比，携带APOE ε4且脑脊液中Aβ42水平异常的AD患者的丘脑萎缩程度明显更高。临床痴呆分级(Clinical Rating Dementia, CDR)=1的患者、EOAD患者、以及疾病早期如MCI患者中报告了丘脑萎缩。在一项为期3年的纵向研究中，发现丘脑萎缩始于腹内侧区(ventro-medial regions)，随后随着病程进展扩散到前部。

在体研究结果与尸检结果一致：丘脑的前背侧核(anterodorsal nucleus)是AD患者神经变性的主要部位，存在细胞外淀粉样沉积和神经纤维缠结。AD患者的丘脑前背侧核中至少80%的轴突、树突和突触结构存在丢失。

有趣的是，AD中丘脑的受损区域是那些通过穹窿与海马相连、以及与颞叶和前额叶皮质相连的丘脑核。这些连接的完整性对于情景记忆至关重要，而情景记忆在AD中显著受损。丘脑参与引导注意力并抑制无关的感觉输入，其前核(anterior)、背内侧核(medial-dorsal)、板内核(intralaminar)和中线核(midline)对陈述性记忆功能很重要。

事实上，在AD患者中，丘脑体积与MMSE的认知表现以及注意力、语言、视空间、记忆和执行功能相关。

5.3 基底节

基底节中的主要核团是：尾状核(caudate nucleus)、壳核(putamen)、伏隔核(nucleus accumbens)和苍白球(globus pallidus)。尾状核和壳核构成纹状体的背侧部分，是运动环路的一部分，主要与感觉运动障碍有关。伏隔核构成腹侧纹状体，是边缘系统环路的一部分，它参与行为和记忆功能，并且已经证明其在典型AD中特别易损。

5.3.1 尾状核

尾状核头的前部参与认知过程，整合来自背外侧和眶额皮质的主要输入；具体而言，它涉及到注意力、计划和行为执行，以实现复杂的目标。尾状核在形成新的关联以获得外显记忆和运动学习中起着关键作用。神经病理学研究显示，AD患者的尾状核内可见淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。

多个研究发现，伴随正常衰老、或将AD人群与健康人群对比时，可见尾状核体积减少。一项对健康对照、MCI和AD受试者进行临床随访的大型研究发现，与健康对照相比，MCI (左3%，右4%)和AD (左5%，右8%)的尾状体体积较小。有趣的是，右侧(而非左侧)体积减少与MCI进展至AD和脑脊液tau水平相关。尾状核萎缩通常局限于前部和右侧，右侧的萎缩比左侧大2倍。一项为期3年的随访研究发现，基线期时AD患者在右侧尾状核的前部和背部表现出明显的萎缩，随后在左尾状核的基底区域出现显著的萎缩率。Liu等人(2010年)发现尾状核的体积是MCI进展为AD的预测因子。与这些发现相反，一项研究报告称，MCI患者的尾状核不萎缩，而仅在AD患者中发现尾状核萎缩，而另一项研究甚至在中度AD患者中也未能检测到尾状核体积变化。

在LOAD和EOAD中可检测到尾状核异常：背外侧和腹内侧后部区域表面增大，背内侧前部区域缩小(见图6)。与健康对照相比，AD的尾状核存在轻度增大。AD中尾状核增大的一个可能解释是，它们代表了由脑室扩大(ventricular enlargement)引起的组织重组，这是AD的一个典型特征。此外，当APOE纳入考虑时，LOAD中APOE ε4携带者和非携带者在双侧背侧和腹侧尾状核间存在显著差异。

尾状核萎缩与年龄、CDR、记忆和认知功能下降、以及额叶功能下降有关。尾状核形状也与LOAD中的视觉记忆和执行功能有关。然而，另一项研究报告尾状核萎缩与任何认知测量间不存在相关性。

5.3.2 壳核

AD患者中壳核体积显著减少约11%，特别是在中度阶段。萎缩通常是双侧的，但随着疾病的进展，左侧壳核外侧区域的萎缩增加。EOAD患者的前背侧和腹侧壳核出现明显的双侧形状变化(见图6)；而在LOAD中没有这些变化。病理研究表明，壳核基底部存在AD病理改变，并在AD进展期间延伸至壳核尾部。

AD和MCI患者中的萎缩似乎与认知能力下降相关。然而到目前为止，关于壳核在认知中的作用知之甚少。最近的文献表明，作为纹状体的一部分，壳核在概率学习任务(probabilistic learning tasks)和工作记忆任务中表现活跃。

图6. 与18例年龄匹配的对照组相比，18例EOAD(顶行)和18例LOAD(底行)患者的纹状体萎缩模式：(a)壳核，(b)尾状核，(c)伏隔核。图中显示了每个结构以及背侧和腹侧的百分比差异。LOAD与明显的伏隔核萎缩有关，EOAD与壳核萎缩有关。

5.3.3 伏隔核

AD患者纹状体中存在神经纤维缠结，但伏隔核中的神经纤维缠结密度明显更高。AD和MCI中可见伏隔核萎缩。有趣的是，较小的伏隔核体积与从MCI进展为AD的风险增加相关(HR=1.59，95%置信区间：1.16–2.18)，因此基线期伏隔核体积可预测2年临床随访期间MCI进展为AD的风险。LOAD患者(而非EOAD患者)的伏隔核体积和形状显著减少20%，尤其是腹侧和背侧表面(见图6)。

伏隔核是腹侧纹状体的一部分，在AD和老年人中，由于腹侧纹状体与边缘系统相连接而容易发生认知功能障碍。伏隔核的体积与主观抱怨记忆下降的患者、MCI患者和AD患者的整体认知表现显著相关。

5.3.4 苍白球

只有一项研究发现AD中苍白球有轻微的形态学变化。然而总的来说，即使在AD的中度阶段，苍白球也没有明显的体积变化；并且在整个病程中，苍白球没有明显的形态变化。这与病理研究一致，苍白球中淀粉样斑块和神经纤维缠结的报告较少。作为背侧纹状体的一部分，苍白球与运动症状的关系比认知障碍更为密切。事实上，在AD中苍白球的体积与任何认知测试间没有相关性。

5.3.5 基底前脑

基底前脑(basal forebrain, BF)是由内侧隔核(medial septum，Ch1)、Broca区的垂直和水平对角线带(Ch2和Ch3)和Meynert的基底核(Ch4)组成的胆碱能核团的集合，其中Ch4可以进一步细分为前外侧(CH4al)、内侧(Ch4am)、中部(Ch4i)和后部(Ch4p)四个亚区。这些核团对许多认知过程至关重要，包括记忆和注意力，大约30年前这些核团产生了关于AD病理生理学的第一个假说，即“胆碱能假说”(cholinergic hypothesis)。尽管该假说随后被“淀粉样级联假说”(amyloid cascade hypothesis)所取代，但由于胆碱能药物是AD患者为数不多的有效治疗方法之一，因此对该领域的兴趣并未消失。

BF(基底前脑)神经退化是死后AD大脑的一个既定特征。MRI研究在使用全脑体素分析时报道了AD患者中BF萎缩的不同结果，这可能是由于常规MRI难以显示BF核团。为了克服这一局限性，一些研究结合组织切片和尸检时对相应的大脑MRI成像，将BF核团定位到活体MRI大脑中。这种方法在人类整个生命周期中检测到BF体积减少，在AD的早期痴呆阶段和痴呆阶段加剧。形态学上，AD相关的BF萎缩在MCI阶段影响BF的后部，在临床症状显现的阶段向前扩散至整个BF。具体而言，MCI受试者的Ch4体积比Ch1/2萎缩明显，而在AD中尽管Ch4p亚区的萎缩仍比Ch1/2更为明显(体积分别减少了约23%和17%)，但整个BF受到严重影响。有趣的是，Ch4p体积在区分AD和健康人群方面似乎有很好的诊断价值(准确率约为90%)，可能是一种很有前景的临床前AD预测指标。MCI和AD患者的BF变化与通过回忆任务和MMSE测量的认知能力下降相关。此外，Grothe等人(2013年)报告了一组进展为AD的健康人群中BF萎缩率和MMSE下降率之间的相关性。两项研究分别报道了AD和MCI患者中BF萎缩和淀粉样蛋白负荷之间存在相关性，支持了BF中神经变性和AD病理特征之间的关联。

6.白质病变

白质病变(White matter lesions, WMLs)是指在T2加权或FLAIR MRI上表现为高信号(hyperintense)的大脑白质区域，在老年人和AD患者中很常见。不同研究报道的WMLs患病率差异很大，比率从5%到90%不等，取决于研究之间的方法差异，例如不同的成像评估方法，以及研究人群之间存在的风险因素和并发症。然而，WMLs的患病率随年龄增长而显著增加，在那些评估了两个以上年龄窗(age windows)的研究中，这种增加呈指数增长。例如在Rotterdam Scan研究中，患病率从60-64岁年龄段中的0.02%，飙升为75-79岁年龄段中的27%。WMLs通常发生在一系列更广泛的变化的背景下，包括微梗死(microinfarcts)和腔隙(lacunes)。然而，在记忆门诊就诊的患者中，腔隙的患病率远远低于WML。

图7. 四名受试者(A、B、C和D)不同WMLs的FLAIR图像。

图中小写字母分别代表白质的侧脑室旁帽状病灶(c)、帽状和晕状病灶(ch)、点状病灶(p)和融合病灶(cnf)。融合病灶内(D)也可观察到腔隙。光滑的帽状和晕状病灶位于侧脑室周围。帽状病灶的厚度通常小于10毫米，晕状病灶从前向后逐渐变薄。点状病灶和融合病灶可位于脑室周围或深部。点状病灶通常小于5mm，边界规则，且在同一患者中多发。融合病灶比点状病变大，形状和边界不规则，看起来似乎是由较小病变融合形成的。

临床病理研究将WMLs(白质病变)分为三类，即：点状(punctate)、侧脑室旁(periventricular)和融合(confluent)的WMLs(见图7)。融合WMLs的病灶较大(通常＞5mm)，形状和边界不规则，看起来像是由较小的病灶汇合而成的。融合WMLs通常可归因于小血管病，影响直径约150 μm的动脉，通常与高血压、糖尿病或与两者同时相关。小血管壁逐渐增厚，管腔变窄(动脉硬化)，受损血管周围的组织发生多种改变：从髓鞘形成减少和水肿、到神经胶质增生和轴突完全破坏。与此相反，点状WMLs的病灶很小(直径小于5 mm)，呈圆形，边界规则，在同一患者中往往多发，与各种病理结果相关：从完全无法检测到病理改变、到血管周围间隙增大。侧脑室旁帽状和晕状病灶(periventricular caps and halo)位于侧脑室旁白质，邻近室管膜层。帽状病灶厚度通常小于10毫米，而晕状病灶从前到后逐渐变薄(见图7)。它们与室管膜的中断有关，导致水分渗入轴突间隙和紧邻侧脑室的白质慢性水肿，但不引起轴突损伤。

WMLs对大脑功能和认知的影响仍有争议。然而人们已经认识到，WMLs在累及相当大比例的大脑时才表现出临床症状，这表明认知损害的程度可能由病灶的严重程度决定。然而症状随着时间推移慢慢显现，几乎不可能明确发病的确切时间。此外，归咎于小血管病的症状常是非特异性的，可能由其他病理过程引起，这些病理过程在老年人中很常见，并且可能在诸如AD的疾病中共存。

一项关于WMLs对老年人认知影响的综述指出，WMLs引起的认知损害程度较轻，而其他导致进行性认知衰退的原因如AD，与WMLs相比，认知能力下降幅度更大。事实上在横断面研究中，WMLs对整体认知能力的影响相对较小，即使对于严重的病变，在MMSE上最多造成 0.7分的差别(最高 30 分)。在纵向研究中，WMLs引起的认知衰退率平均比AD低12倍。

图8. 白质病变严重程度范例。

从左到右显示了 WMLs严重程度逐渐增加的FLAIR序列MRI图像。根据最常用的视觉评分量表进行严重程度分级：心血管健康研究(Cardiovascular Health Study, CHS)，1-8级；鹿特丹扫描研究(Rotterdam Scan Study, RSS)，0-9级；Fazekas视觉评分量表(Fazekas deep WML)，0-3级；Scheltens改良量表(Scheltens modified scale)，A-D级；以及病变体积。

只有少数具有最高程度WMLs的个体可能出现相关临床症状，即认知功能衰退、抑郁、步态障碍和跌倒。其中认知功能衰退最为普遍，主要是执行功能、处理速度和注意力受到影响。除了认知功能衰退外，白质病变还会导致步态障碍并增加跌倒风险。这些患者可能是靶向脑小血管病药物治疗的候选对象。

由于认知损害的程度可能由病变的严重程度决定，而且WMLs的严重程度在个体之间差异极大，从一至数个点状病灶到累及大部或全部半球的白质病变(见图8)，因此对WMLs进行量化至关重要。视觉评分量表是测量WMLs的常用工具。Fazekas量表、Scheltens量表、心血管健康研究量表和鹿特丹扫描研究量表要求评估各种特征，通常分别评估诸如病灶的形状、大小和位置等侧脑室旁和皮质下WMLs的参数，但这些量表中没有哪项是最优的。基于体积的方法，如分割受影响的脑白质并以毫升为单位测量其体积，可能比视觉评分更敏感，但关于这一课题存在相互矛盾的证据。图8显示了基于目前最常用的视觉评分量表和病变体积所划分的WMLs严重程度和分级的图像。Pantoni等人(2002年)提供了一种算法，允许多个评分量表之间的分数相互转换。

7.白质纤维束改变

弥散张量成像(Diffusion tensor imaging, DTI)是一种对水分子在整个大脑中平移运动敏感的MRI技术，允许对白质组织的微观结构进行可视化和量化。从DTI可以导出标量和矢量指数，其中包括特征值(λ1、λ2和λ3)和相应的正交特征向量(ε1、ε2和ε3)，分别反映水扩散的大小和方向性。最大特征值(λ1)，也称为轴向扩散系数(axial diffusivity, AD)，量化了水沿主方向的流动性(ε1)。次特征值(λ2和λ3)反映了沿与主方向正交方向的扩散率范围(ε2和ε3)，通常取平均值以生成径向扩散系数(radial diffusivity, RD)。平均扩散系数(mean diffusivity, MD)是通过平均三个特征向量得出的测量值，表示独立于组织方向性的平均整体分子运动。各向异性分数(fractional anisotropy, FA)反映了水分子向首选方向扩散的程度。通常认为FA反映纤维结构完整性，AD和RD分别表示轴突丢失和脱髓鞘，但DTI指标的生物学意义仍存在争议。动物和人体研究支持AD对轴突损伤敏感以及RD可能传达有关髓鞘完整性的信息的观念，然而由于轴突和髓鞘不是DTI检测到的唯一组织成分，因此相关解释应慎重。

DTI的再现性是将DTI参数应用于临床的一个基本问题。尽管总体可靠性似乎足以进行多中心研究，但少数研究报告了在不同扫描仪或不同日期采集的DTI数据存在变化。人们非常关注优化数据采集协议和后处理方法的开发以及物理模型的使用，以减少不同扫描和中心所采集的DTI数据的偏差。

图9. 与对照组相比，AD患者白质的各向异性分数(Fractional anisotropy, FA)和平均扩散系数(mean diffusivity, MD)变化。颜色覆盖在平均FA骨架上(绿色)。红色表示在AD中MD增加和FA减少的体素。AD患者所有主要白质纤维束的MD值显著增加，颞顶叶白质纤维束的FA值显著减少。

在AD患者中，有大量证据支持基于MD/FA评估的主要累及后部的广泛白质纤维束异常(见图9)。使用TBSS方法进行的DTI研究一致地将AD患者脑白质变化(FA减少和MD增加)定位于：胼胝体、扣带回、钩束(uncinate fasciculus)、上纵束(superior longitudinal fasciculus, SLF)和穹窿。在额枕束(fronto-occipital fasciculus)和下纵束(inferior longitudinal fasciculus, ILF)中也发现了脑白质受累。基于感兴趣区(regions of interest, ROIs)进行的DTI研究的荟萃分析表明，MCI患者中存在类似的广泛白质纤维束异常。对MCI和AD患者的纵向研究表明，扣带回、穹窿和胼胝体是预测疾病进展的最佳指标。Mielke等人(2012年)发现穹窿的FA和MD是预测MCI向AD进展的非常好的指标，准确度为95.7%；而联用穹窿脚(crus of fornix)和胼胝体压部(splenium of corpus callosum)的FA指标，用于区分MCI和健康人群时的诊断准确率为74.8%。此外，Gold等人(2012年)在MCI分类中测量了DTI相对于MRI标记物的附加值(added value)，报告称扣带回FA联合海马体积可将准确性从77%提高到91%。

然而，一些使用TBSS的研究未能报告MCI患者的FA/MD变化。除了方法上的差异外，这些差异的一个可能解释是AD前驱期(prodromal AD)中大脑扩散率变化非常细微。事实上，Bosch等人(2012年)仅在对比AD患者表现出FA降低的解剖区域内的平均FA值时，才能够区分MCI和健康对照。在MCI中，其他DTI指标可能对病理改变更敏感。有几项研究发现，与对照组相比，MCI中的AD(轴向扩散系数)增加，而RD(径向扩散系数)在完全痴呆之前通常没有显著差异。Acosta Cabronero等人(2012年)的一项研究进一步证实了这些发现，该研究表明AD增加是MCI变化的第一个迹象，RD增加是AD患者的主要DTI标志。有趣的是，AD中的RD(径向扩散系数)改变出现在MCI中AD(轴向扩散系数)增加的区域，AD(轴向扩散系数)增加是MCI中神经变性扩散到新区域所出现的第一个异常改变。

对MCI研究中阴性结果的另一种可能解释与MCI的异质性有关。众所周知，相当一部分(约50%)的MCI受试者没有AD病理改变，因此它们的加入可能会稀释阳性结果的显现。MCI的一项纵向研究确实发现，与对照组相比，脑脊液tau达到病理水平的MCI患者中右侧扣带回和SLF的FA显著降低、RD(径向扩散系数)显著增加，但在脑脊液tau未达到病理性水平的MCI患者中未发现这一点。对早期MCI的类似研究中，Lim等人(2014年)发现ptau/Aβ比值低的组与正常受试者相比存在广泛DTI改变；与ptauAβ比值高的组相比，ptau/Aβ比值低的组中胼胝体、SLF和ILF的RD(径向扩散系数)增加。这些发现可能有助于阐释先前MCI中不一致的发现，表明识别具有AD病理改变的特定MCI亚组的重要性。

遗传学研究评估了症状出现前的家族性阿尔茨海默病(familial Alzheimer’s disease, FAD)患者白质纤维束的变化，希望能够提供关于早期白质纤维束变化的独特信息，但迄今为止得到的结果并不一致。Ringman等人(2007年)的一项早期研究评估了症状前PSEN1基因和APP基因突变携带者的FA变化，并报告穹窿处FA降低，这与在AD患者中观察到的结果一致。然而这一发现并没有被随后的研究重现，而是报道了一种意料外的白质纤维束改变模式。与在表现出症状的AD患者中观察到的相反，Ryan等人(2013年)在未表现出症状的PSEN1突变携带者中发现由AD(轴向扩散系数)降低引起的右扣带回MD降低。作者认为AD(轴向扩散系数)降低为症状前AD (presymptomatic AD)轴突丢失的早期信号，随后在症状期(symptomatic stage) AD(轴向扩散系数)由于轴突密度丢失而增加。类似地，Fortea等人(2010年)发现未表现出症状的PSEN1突变受试者的MD值降低，主要在后扣带回、楔前叶、楔叶和顶下小叶，但本研究未测量FA、RD或AD变化。最近的一项对较小样本量、未表现出症状的突变携带者进行的研究发现大范围的MD增加，而FA无变化，但该研究也没有测量AD和RD。Parra等人(2015)测量了未表现出症状的PSEN1 E280A突变携带者的MD和FA，发现没有差异。尽管目前尚不清楚这种巨大的异质性是否是由于不同样本量、受试者的年龄或所研究的特定突变等因素引起的，限制这些结果解释的一个确切因素是缺乏关于扩散系数指标(如AD和RD)的信息。鉴于这些指标与MD/FA之间的相互依赖性，未来对全套DTI标志物的研究可能有助于更好地理解白质纤维束变化的可能机制并阐明上述差异。

由于突变携带者很少，研究AD中早期DTI变化的其他方法是通过健康老年人来进行的：(i)通过AD病理学证据，评估脑脊液/PET的淀粉样蛋白或tau蛋白沉积，(ii)由于APOE ε4遗传或家族史而导致罹患AD的风险较高的人群。在有AD家族史的健康成年人中，神经退行性变的脑脊液生物标记物(tau和tau/Aβ42)与扩散系数增加(MD、AD、RD)相关，表明DTI可检测到AD早期病理变化。Molinuevo等人(2014年)评估了脑脊液中存在淀粉样病理改变的正常老年人的DTI变化，并报告了与42例阴性对照相比，42例Aβ阳性受试者多条白质纤维束中AD(轴向扩散系数)增加。研究表明，与非携带者相比，老年APOE ε4携带者的DTI值存在显著差异，主要是MD增加，而FA结果不太一致。综上所述，这些发现表明APOE ε4影响那些具有罹患AD风险的认知正常受试者的白质完整性。

尸检研究表明，存在有髓轴突(myelinated axons)丢失的大脑存在衰老相关的白质异常。DTI研究一致发现，随着年龄的增长，FA降低，MD增加，主要累及额叶区域。白质微结构的改变与健康老年人中认知能力的下降有关，尤其是在执行功能和处理速度方面。前脑区域这种更大的易损性(vulnerability)符合白质退化假说(retrogenesis hypothesis)，该假说认为早期退化的白质区域，在发育过程中髓鞘形成较晚。然而，这一假说并不完全被认同，多个研究报告了老年人中广泛存在白质异常。例如，de Groot等人(2015年)研究了大量非痴呆老年受试者的DTI差异，报告随着年龄的增长，相关联合束(association tract)、交联束(commissural tract)和边缘束(limbic tract)的微组织缺失。同样，Tian等人(2015年)发现年轻受试者(＜50岁)和年轻-老年受试者(50-70岁)之间在联络束、投射通路(projection tract)和交联束存在广泛差异；而老年样本(＞70岁)与这两组受试者相比，除钩束外的所有神经束都存在差异。最后，Sexton等人(2014年)对DTI的区域变异性进行了详细的研究，并提出了一种逆转模型的替代模型，根据该模型，年龄相关的FA下降遵循上-下(superior–inferior)而非前-后(anterior-posterior)梯度。

与其他MRI技术一样，DTI对于追踪认知下降非常敏感，与MMSE、CDR和记忆测试评估的整体认知功能具有良好的相关性。

8.结论

已经证明即使在AD前驱期，MRI也能准确检测与AD病理相关的皮质和皮质下灰质和白质变化。根据回顾的证据，作者概述了MRI帮助临床医生诊断AD和跟踪疾病进展的潜力。

在MRI标志物中，海马萎缩是临床应用的最佳定位。海马体积萎缩已获得欧洲医疗局 (European Medicine Agency, EMA) 认可，用于在痴呆前期阶段(MCI)的 AD 临床试验，也就是那些具有情景记忆缺陷(但尚未达到临床痴呆标准)且可能快速进展的个体(CHMP，EMA/CHMP/SAWP/809208/2011)，美国FDA目前正在审查类似的应用。此外，海马萎缩率(hippocampal atrophy rate)现在被用作疾病修饰药物临床试验的次要结果指标。

在未来，皮质萎缩模式(patterns of cortical atrophy)可能达到临床应用标准，并有助于AD亚型的鉴别诊断并跟踪疾病进展。然而，皮质萎缩模式是否有助于检测临床前AD尚不确定。与不伴淀粉样蛋白沉积的受试者相比，伴淀粉样蛋白沉积的认知正常受试者(即根据NIA–AA标准的临床前AD)的内侧颞叶和后扣带回皮质厚度减少。这些结果，与认知正常人群中皮质萎缩可以预测认知下降、转化为AD的时间或脑脊液tau病理改变的证据一道，令人鼓舞，但需要更长的随访时间来确定这些受试者是否最终会进展为AD。

内嗅皮质和皮质下结构在临床上发挥的作用可能没那么显著。尽管MRI上评估的内嗅皮质萎缩可能是AD中第一个可检测到的病理生理学改变，但对其进行测量的方法学上的困难、及其与海马在解剖/功能上的密切关联，似乎都更倾向于将海马作为AD的生物标志物。最近一直报道的有关基底前脑的变化需要进一步研究，并且可能缺乏特异性，因为基底前脑萎缩也发生在原发性进行性失语和PD中、在路易体痴呆中甚至更为严重。有文献报道AD患者皮质下结构出现明显萎缩，但研究数量很少且结果并不一致；此外，皮质下结构的萎缩可能继发于与之相关联的结构(如海马)的退化。

通过DTI评估的结构连接性在检测AD、MCI和正常衰老中的白质微结构变化方面似乎很有前景。总体而言，在AD患者中观察到的白质纤维束变化模式与正常衰老人群不同，并且其对临床前阶段(MCI)的病理变化敏感。尽管DTI在临床应用中的有效性不如结构MRI，但DTI显示出对神经退行性疾病进行鉴别诊断的潜力。当与其他MRI标志物一起使用时，DTI的表现似乎更好。

在正常衰老人群中观察到的白质变化对AD的临床试验有影响。与神经退行性变的影响相比，白质病变对正常老年人认知功能的影响是轻微的。这一观察结果暗示了个体化认知药物治疗的未来前景，其中具有特定作用模式的药物可以针对性地作用于神经退行性变和小血管病的不同致病途径。

总结：

本文概述了近二十年阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 与正常衰老研究的主要发现，尤其是利用MRI评估大脑灰质和白质的变化模式。文中包括了MRI图像中手工分割和自动分割大脑亚区的方法，AD相关的海马萎缩、皮质萎缩、皮质下结构萎缩模式，以及通过弥散张量成像检测白质微结构变化的研究，详细描述了AD的MRI标志物。

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