一年又一年｜CSCO 指南照亮“人间四月天”——乳腺癌领域更新解读（上篇）

中国临床肿瘤学会（CSCO）一年一度的指南发布已成为肿瘤学界每年4月份的标志性大事件，一系列集“高大上”的最新国内外循证与“接地气”的本土性经验和条件于一体的临床实践纲领，也已成为肿瘤诊治领域相关学科医务人员翘首期盼和赖以遵循的行为规范。

4月9-10日，"2021全国乳腺癌大会暨CSCO乳腺癌年会"在北京隆重召开。会议期间，在大会主席、CSCO副理事长、CSCO 乳腺癌（BC）专委会主任委员、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授领导下，《2021 CSCO BC诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）更新要点由多位专家共同在主题报告中率先发布。本文将根据专家讲解的更新要点，结合相关药物循证医学证据和可及性变化等内容，与读者分享，共同温故知新。

HER2阳性乳腺癌术前新辅助/辅助治疗

以“分层”之名，充分兼顾药物可及性现状

更新重点1：

妥妥双靶与T-DM1各有“用武之地”

基于人表皮生长因子受体2（HER2 ）阳性新辅助治疗后辅助治疗策略“分层”原则，对于新辅助抗HER2治疗使用双靶、未达病理学完全缓解（pCR）人群，2021版指南将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗由2020版的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，并新增说明“新辅助治疗使用双靶的患者，若未达pCR，应合理选择后续治疗：在足疗程的前提下，若肿瘤退缩明显（如Miller&Payen分级达3～4级），专家组倾向继续使用双靶治疗；对于肿瘤退缩不明显（如Miller&Payen分级为1～2级），专家组更倾向换用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗。”

来源：CSCO BC发布会，下同

背后的故事：T-DM1遗憾落第新版国家医保药品目录

T-DM1的KATHERINE 研究证据、国内适应证（新辅助治疗后残存侵袭性病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗）都是非常充分和明确的，遗憾的是在2020年底的国家医保谈判中未能入选，尽管采取了赠药措施，但患者用药经济负担仍较重。

考虑到国家医保覆盖的可及性问题，2021版指南专家组细化了新辅助抗HER2治疗使用双靶、未达pCR这部分人群的辅助治疗策略，将现阶段可及性更好的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案升级推荐到“肿瘤退缩明显”人群中应用。这也充分体现了CSCO BC指南高度契合现实国情、综合平衡药物价值与可及性的初衷。

三阴性乳腺癌新辅助治疗

TNBC首次独立，TP方案投票升级

更新重点1：

TNBC与HR+分而论治

2021版指南在架构上的一大调整重点即为首次将三阴性乳腺癌（TNBC）从HER2阴性乳腺癌中独立出来，无论是新辅助治疗、辅助治疗还是晚期解救治疗，都与激素受体（HR）阳性乳腺癌分别进行推荐。

背后的故事：高异质类型，理应独立；循证及方案丰富，可以独立

TNBC本身是异质性强的乳腺癌类型，具有不同于其他乳腺癌类型的独特生物学和病理学特点。但既往受限于药物及研究的有限性，TNBC除了化疗药物，往往缺乏更为有效的治疗方案。而近年来，优化方案、免疫治疗等新型治疗手段都在TNBC中展开探索，数据和策略逐渐丰富，具备了独立论治的客观条件。因此，2021版指南根据专家组意见和学术进展，首次将TNBC独立出来，将更为精准地指导治疗实践。

更新重点2：

TP方案在循证争议与经验融合中晋升Ⅰ级推荐

TP方案（紫杉类+铂类）由2020版指南中的Ⅱ级推荐此次升级为Ⅰ级推荐，证据类别仍为2A类；Ⅱ级推荐新增“参加严格设计的临床研究，如含白蛋白紫杉醇联合程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂”；注释3中新增“IMpassion 031研究提示，TNBC新辅助治疗中加用PD-L1抑制剂可提高pCR率，但考虑到产品适应证，目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究”。

背后的故事：经验与循证互为补充

WSG-ADAPT TN等少数研究提示TP方案新辅助化疗可提高TNBC的pCR率。GeparSixto研究显示TNBC新辅助治疗加入铂类可带来长期生存获益；但CALGB40603研究结果相反。因此，由于长期生存获益的不一致性以及高级别循证医学证据的缺乏，铂类是否可用于新辅助治疗一直备受争议。

但2021版指南经过投票，TP方案得到大多数专家认可，被升为Ⅰ级推荐。同时，与2020版指南一致，相应注释2中仍建议“由于随机对照Ⅲ期临床研究数据不多，目前并不常规推荐含铂方案作为TNBC新辅助治疗，年轻、三阴性患者，尤其有BRCA 突变时，可考虑术前采用含铂方案”。

循证医学是经验医学的进步与升华，但由于真实世界临床情形的复杂性和个体差异、临床研究的局限性，研究数据无法回答所有临床问题、满足所有临床需求。现阶段，我们仍有赖于在行业内专家结合主观经验的解读与判断基础上求同存异。

KEYNOTE-522研究和IMpassion 031研究分别提示TNBC新辅助治疗中，在TP方案基础上增加PD-1抑制剂以及在白蛋白紫杉醇+蒽环类方案基础上增加PD-L1抑制剂均可提高pCR率。且KEYNOTE-522研究无事件生存期（EFS）首次中期分析显示出联合免疫治疗组的近期生存获益。但鉴于药物适应证，目前仅推荐患者参加严格设计的临床研究，期待后续在TNBC新辅助治疗中看到更多免疫治疗获益的有力数据。

HER2阳性晚期乳腺癌

抗HER2家族“人丁兴旺”，国产药物“年富力强”

更新重点1：

新晋三大“花旦”——伊尼妥单抗、汉曲优®、奈拉替尼

抗HER2单抗（H）在曲妥珠单抗基础上新增生物类似药、伊尼妥单抗；曲妥珠单抗治疗失败人群Ⅲ级推荐新增奈拉替尼+卡培他滨（2B），原Ⅲ级推荐“酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合其他化疗（2B）”中的TKI在吡咯替尼、拉帕替尼基础上新增奈拉替尼。

背后的故事：两大国字号“曲妥珠单抗”2020年相继获批，NALA研究丰富后线选择

伊尼妥单抗（赛普汀®）是三生国健公司自主研发的我国首个Fc段修饰和生产工艺优化的创新抗HER2单抗，其Fab段与曲妥珠单抗相同，但Fc段进行了氨基酸位点修饰，已于2020年6月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌，在HOPES研究中确证了其联合化疗相较于单纯化疗的优效性和可靠安全性。

随后，2020年8月，复宏汉霖公司的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优®经NMPA批准上市，其按照生物类似药开发标准完成的临床试验为国际多中心大型Ⅲ期研究。

NALA研究显示，对于既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长无进展生存期（PFS），由此成为目前多线抗HER2治疗失败后的选择之一。

更新重点2：

吡咯替尼+卡培他滨地位“扶摇直上”

对于适合曲妥珠单抗（未用过或曾用过但符合再使用）的患者: 吡咯替尼+卡培他滨从Ⅲ级推荐（2B类证据）调整为Ⅱ级推荐（2A类证据）。

背后的故事：吡咯替尼乳腺癌适应证2020年完全获批

2020版指南首次将HER2阳性晚期乳腺癌按照曲妥珠单抗经治情况进行分层推荐，吡咯替尼+卡培他滨也是在去年凭借其Ⅱ期研究、两项Ⅲ期研究（PHENIX研究和PHOEBE研究）数据以及有条件获批上市资质、进入2020版国家医保药品目录等“硬核”条件首次入围适合曲妥珠单抗患者的Ⅲ级推荐（2B类证据）。

2020年7月，吡咯替尼获得NMPA完全批准，可联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌，使用前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。吡咯替尼也由此成为我国经优先审评有条件获批上市的药物中首个获得完全批准的抗肿瘤创新药。这也是我国药审制度改革科学性与先进性的充分印证。

更新重点3：

新型ADC药物DS-8201首次进入CSCO BC指南

对于抗体药物偶联物（ADC）药物的推荐，尽管Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）尚未在国内获批上市，但基于DESTINY-Breast01 研究结果，指南将DS-8201的使用写进了注释4中：“对于曲妥珠单抗治疗失败的人群，DESTINY-Breast01 等研究显示，抗HER2 ADC药物在转移性乳腺癌患者，特别是后线治疗中显示出明显临床获益，因此专家组鼓励患者积极参与ADC药物相关临床研究”。

背后的故事：Destiny-Breast03研究数据有望在今年发布

作为备受瞩目的新一代ADC药物，DS-8201自2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中以DESTINY-Breast01 研究数据惊艳亮相以来，在ADC界风头无两：2019 SABCS后研究结果迅速发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）、加速获批美国食品药品监督管理局（FDA）适应证（用于转移后接受过2种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌治疗）、被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2020 年第2版）推荐。

2020 SABCS更新数据中，中位随访时间延长了9.4个月，在中位经治线数高达6线的患者中客观缓解率（ORR）仍高达61.4%，疾病控制率（DCR）达97.3%；更新后中位PFS长达19.4个月；12个月总生存（OS）率高达85%，18个月OS率高达74%，疗效稳中有进，安全性不减。这一后线治疗PFS不仅超越了既往二线治疗数据，甚至超越了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛一线标准治疗。若将其前线应用，将有望重新定位HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS数值高度。

DS-8201与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的头对头比较全球多中心Ⅲ期临床试验——Destiny-Breast03研究的主要分中心也包括中国，有望在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中发布数据，将揭晓DS-8201在更前线治疗中为患者带来的获益，也有望改变HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准。

【《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021）》应运而生】HER2阳性乳腺癌领域由当年惟曲妥珠单抗可用的局面到如今“人丁兴旺”，为了帮助临床医生在纷繁复杂的产品中规范选择，CSCO BC联袂中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS），共同制订和发布了该共识，为临床实践中做到“合适人群、合理时机、合适方案”提供科学指引。

 

（2021 CSCO BC指南“激素受体阳性晚期乳腺癌”和“三阴性晚期乳腺癌”更新解读将在下期推送中继续与您分享！）

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