四川大学华西医院：胰腺β细胞外泌体通过改善胰岛素敏感性缓解2型糖尿病

2型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗以及胰腺β细胞衰竭。来自四川大学华西医院傅湘辉课题组的研究人员阐述了一种基于β细胞外泌体的器官间通讯的新机制，发现β细胞分泌的外泌体miR-26a能够广泛改善胰岛素抵抗，减轻胰腺β细胞症状。该研究发表于PLOS Biology杂志上。

由于遗传和环境的多种因素影响，2型糖尿病（T2D）在世界范围内的发病者数量正在增加。T2D增加了多种疾病的风险，包括心血管并发症和某些癌症，发病率和死亡率较高，造成严重的经济负担。在治疗方面，针对T2D的生活方式和药物干预措施效果不甚理想。因此，迫切需要了解T2D发病机理的确切机制，这将有助于发现新的治疗靶标，帮助开发新药并最终实现攻克T2D以及相应的糖尿病并发症。

T2D的病因主要包括胰岛素抵抗以及胰腺β细胞衰竭。胰岛素抵抗，也称为胰岛素敏感性降低，在许多疾病中均有表现。因此，在开发有效的治疗T2D的方法中，恢复胰岛素敏感性变得越来越重要。值得注意的是，胰腺β细胞分泌胰岛素，在全身葡萄糖稳态和糖尿病中起着基本作用。许多β细胞分泌的因子通过控制胰岛素的水平，调节葡萄糖稳态。然而，尚不清楚β细胞分泌的调节因子是否能独立于胰岛素水平促进代谢稳态。

在糖尿病前期，胰岛素抵抗的情况下，胰岛对代谢负荷增加，β细胞数量增加，胰岛素分泌增加，产生代偿性高胰岛素血症，使血糖水平维持在正常范围内。代偿性β细胞增加是β细胞数量增加的主要原因，与β细胞复制增加有关，并受多种调节因子的控制，例如IRS-2、Foxo1和AKT。葡萄糖刺激的胰岛素分泌（Glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）是双相的，包括快速、短暂的第一阶段和逐渐持续发展的第二阶段。F-actin重塑保证了胰岛素颗粒进入质膜释放部位，这是GSIS第二阶段所必需的。尽管传统上将高胰岛素血症视为对胰岛素抵抗的补偿，但越来越多的证据表明，持续性肥胖引起的高胰岛素血症会进一步加剧胰岛素抵抗。因此，轻度抑制高胰岛素血症可能是治疗肥胖和胰岛素抵抗的更好方法。同时增加胰岛素敏感性并抑制高胰岛素血症的治疗靶标对于T2D的治疗可能更加有效。

miRNA在真核生物中的几乎所有生物行为都起着重要作用，并与许多人类疾病有关，包括T2D。MiR-26a在多种人体组织中高度表达，并在各种生物学和生理过程中发挥重要作用。已证明miR-26a在体外可增加胰岛素合成。该研究团队证实，miR-26a促进胰腺细胞分化、增强胰岛素敏感性，并防止肥胖引起的肝脏代谢异常。然而，胰腺β细胞中的miR-26a在人类疾病（包括T2D）中的作用还未被研究。

传统意义上认为，miRNA在细胞内起作用。然而数据表明，在分泌的外泌体中发现了许多miRNA，使它们可以通过循环在局部或远端发挥作用。外泌体是大小为20-140 nm的小细胞外囊泡（EVs），带有多种生物活性分子，可以介导器官之间的通讯。外泌体miRNA被视为细胞间通讯的新机制，并参与各种病理生理过程。外泌体miRNA在代谢疾病，尤其是T2D中很重要。比如，来自脂肪和脂肪组织巨噬细胞的外泌体miRNA可以调节远处组织的基因表达和胰岛素抵抗。然而，外泌体miRNA在系统代谢稳态和T2D中最重要的内分泌细胞之一的β细胞中的作用尚不清楚。

在这项研究里，研究人员发现β细胞中的miR-26a不仅以自分泌方式调节胰岛素分泌和β细胞复制，还可以经循环外泌体以旁分泌方式调节外周组织的胰岛素敏感性。MiR-26a在超重人群的血清外泌体中含量较低，并且与T2D的临床特征呈负相关。而且，miR-26a在肥胖小鼠的血清外泌体和胰岛组织中被下调。使用miR-26a敲入和敲除小鼠模型，研究人员发现β细胞中的miR-26a减轻了肥胖引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。在机制上，β细胞来源的外泌体miR-26a显著增强远端组织的胰岛素敏感性和代谢稳态。同时，miR-26a通过减少β细胞复制并阻止肌动蛋白重塑来抑制肥胖引起的β细胞增生和GSIS，从而减轻高胰岛素血症。这项研究为β细胞的广泛的全身功能提供了新见解，并为T2D的治疗提供了新思路。

参考文献：Xu H, Du X, Xu J, Zhang Y, Tian Y, Liu G, Wang X, Ma M, Du W, Liu Y, Dai L, Huang W, Tong N, Wei Y, Fu X. Pancreatic β cell microRNA-26a alleviates type 2 diabetes by improving peripheral insulin sensitivity and preserving β cell function. PLoS Biol. 2020;18(2):e3000603.

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