（上接第一讲）
1.3 日本药品注册制度
1.3.1 化学处方药注册
1.3.1.1 生产销售批准申请书的记载要领
1、基本格式
批准申请书的各栏内容，书面申请和电子媒体申请都相同，但一直以来都是以书面申请为主。根据2005年修订后的药事法，随着每个品种的生产企业许可被废止，与生产场所有关的信息也成为批准书的事项之一。目前，企业生产专用的原料药不再需要批准，原料药的性状、生产方法、规格以及试验方法、贮藏、有效期等质量有关的事项成为制剂批准书的记载事项。
（1）一般名称栏（药品通用名）
医药品的一般名称仅记载单味生药以及被国家药品标准收载的药品制剂。批准申请书的一般名称栏的记载范围如下：
①单味生药；
②被收载在国家药品标准中的制剂
另外，以下药品名称也可在一般名称栏记载：
a) 一般名称（JAN）
申请含有新有效成分的新医药品时，开发者按照'一般名命名基准'对有效成分命名，并听取了医药品名称专门协议等的意见后而被定为的一般名称。另外，已经被国际非专利药名（INN）收载的品种也可纳入其中。
b) 国际名称
是指被国际药典（IntPh）以及美国药典（USP）等外国公定书收载的医药品名称等。
c) 化学名称
原则上是按照国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）命名规则命名的。
（2）销售名称栏（药品商品名）
医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保证作为医药品为前提。另外，处方药的销售名称原则上要有剂型以及有效成分含量的信息。包括以下几项内容：
①一般原则；
②商标名要求；
③剂型；
④含量；
⑤其他。
（3）成分以及剂量或者材质栏
该部分对剂型、有效成分名称、规格、含量等进行了具体的规定。
（4）制造方法栏
参考《医药品等生产销售批准申请书记载事项指南》记载。内容包括制造场所、制造方法、参考资料、生产工艺流程图、包装容器等。
（5）用法用量栏
①针对两个功能以上的用法与用量，必须分别记载合适的用法与用量。
②仿制具有多个给药途径的医药品时，如注射剂（皮下、肌注、静注），原则上仅申请一个给药途径的不被批准。
（6）功能主治栏
①医疗用医药品的功能主治要根据医学用语记载疾病名、症状名。
②仿制具有多功能主治的医药品时，原则上仅申请一部分功能主治的不被批准。
（7）贮藏方法以及有效期栏
①基于稳定性试验结果确定最合适的贮藏方法和有效期。
②稳定性试验继续中的申请要在备注栏或稳定性试验资料中明确记载。
③含有新有效成分的医药品，以原料药的稳定性试验代替有效期申请设定期间的，要在贮藏方法以及有效期栏、备注栏明确记载。
（8）规格以及试验方法栏
这是确保医药品有效性、安全性以及质量的必备条件，也是审查的重点。
①记载项目，见表1-2。制剂试验，见表1-3。
表1-2：记载项目
项目
原料药
制剂
1．名称
○
○
2．结构式
△
╳
3．分子式及分子量
○
╳
4．基源
△
△
5．含量规格
○
○
6．性状
○
○
7．鉴别试验
○
○
8．示性值（物理化学性质等）
△
△
9．纯度试验
○
△
10．水分
△
△
11．灰分或酸不溶灰分
△
╳
12．制剂试验
╳
○
13．特殊试验
△
△
14．其他试验（包括微生物限度试验、原料药粒子径）
△
△
15．定量法
○
○
16．标准物质
△
△
17．试药.试液
△
△
注：○必须记载项目 △必要时记载项目 ╳不需记载项目
表1-3：制剂试验项目
剂型
试验内容
喷雾剂
喷射时间和喷射量关系、粒子直径试验
酏剂、酒精剂、酊剂、流浸膏剂
乙醇测定
眼软膏剂
金属性异物试验、无菌试验、放出试验、粒子径试验、延展性试验
硬膏剂等经皮吸收剂
黏着力试验、释放试验
栓剂
溶融温度试验、释放试验、软化点
散剂、颗粒剂
制剂均一性试验、粒度试验、溶出试验或崩解试验
片剂、丸剂、胶嚢剂、锭剂
制剂均一性试验、溶出试验或崩解试验
注射剂
不溶性异物检查、采取容量试验、制剂均一性试验、无菌检查、不溶性微粒子试验、发热性物质试验、释放试验、粒子径试验
滴眼剂
不溶性异物和无菌检查、释放试验、粒子直径试验
②注意事项
规格以及试验方法的形成、单位、标记等一切以日本药局方为基准。用语以日本药局方和'内阁告示第1号1954年12月9日、1981年10月1日、1986年7月1日，第2号1973年6月18日'的法令用字、用语为基础。
③可以省略记载的情况
a) 省略全部
根据药事法第41条，被收载在日本药局方中的医药品进行批准申请的，按如下记载，可以省略出自日本药局方的部分记载；申请根据药事法第42条等基准被规定的医药品和被记载在杀虫剂指南、日本药局方外的生药规格、日本药局方外的医药品规格中的医药品的批准时，按如下记载要领记载，可以省略适合基准的部分记载。
b) 省略一部分
规格以及试验方法与日本药局方规定的试验方法的一部分相同,相同部分可以省略。
（9）备注栏
记载如稳定试验进行中、共同申请者名称、同时申请药价基准收载、含有新添加物等等。
（10）生产销售品种的生产场所名称、住址、许可、认定区分等
2、化学原料药制造方法的批准申请书记载要领
（1）制造场所
①制造场所的记载内容
a)记载各制造所的名称、地址、生产工艺的范围
b)记载制造所的许可证号或认定号
但是，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，地址以及许可证或认定号记载可以省略。
②与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项
制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合的成为小变更申请的对象。
c)过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更。
d)与试验检查有关的设施变更。
e)仅与包装、标签、保管有关的设施变更。
生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为轻小变更申报事项。
（2）制造方法
①制造方法的记载内容
记载从起始物料到原料药的一次包装工艺的全工艺，但是，具有确保稳定性功能的二次包装也包括。要按制造方法的流程记载。内容包括：起始物料、中间体的名称及分子式；用于反应以及精制的试药名称以及分子式，溶媒的名称；原料药的名称；关于重要工艺或中间体以后的工艺，工艺操作概况。
生产工艺操作过程中，确保质量的必要事项：原材料、溶媒、触媒以及试药量、装置、操作条件、收率、重要工艺、重要中间体等等。
②小变更申报
在生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为小变更申报的对象。
③与制造方法有关的变更批准申请对象事项
包括以下变更：
a) 反应工艺的变更。
b) 在中间体以后的工艺操作中使用的原材料等的变更。
c) 在重要工艺操作使用的原材料等的变更。
d) 作为原料药上市试验的一部分，与重要中间体或重要工艺的试验实施的试验方法以及判定基准有关的情报变更。
e) 起始物料、重要中间体、原材料的管理基准以及管理方法内，特别管理的必要事项的变更，（例：与无菌原料药制造有关的事项变更）。
f) 保证最终工艺、重要工艺的参数和被管理的试验方法在判定基准内，特别管理的必要事项的变更（如：与无菌原料药制造有关的事项变更）。
g) 机器内特别管理的必要变更。
h) 被使用在最终精制工艺中的溶媒，特别是对原料药影响大的管理基准变更。
i）追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及去除条件的变更。
j) 其他需要特别管理的事项变更。
（3）参考资料
为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料：
a) 说明关于变更批准申请对象或小变更申报事项区别的理由等注释；
b) 工艺流程图。
3、化学制剂药品的制造方法的批准申请书记载要领
（1）制造场所
①制造场所的记载内容：名称、地址、生产工艺的范围、许可证号或认定号。但，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，地址以及许可证或认定号记载可以省略。
②与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项：制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合成为小变更申请的对象。
a)过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更；
b)与试验检查有关的设施变更；
c)仅与包装、标签、保管有关的设施变更。
生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为小变更申报事项。
（2）制造方法
①制造方法的记载内容包括：
a) 记载从原材料到制剂包装、标示工艺的全工艺过程；
b) 按制造工艺流程，明确记载操作条件；
c) 在制造工艺的一连串操作步骤中，选择记载确保质量的必要事项；
d) 合理记载原材料、重要工艺、过程参数、装置、操作条件等，详细记载具有特别功能装置的机器；
e) 操作条件等可以记载目标值/设定值；
f) 记载为了保证重要工艺而实施的管理手法；
g) 记载对产品质量影响重大的原材料规格以及试验方法；
h)牛等来源的原料，记载原产国、部位、处理方法、必要的TSE资料、确保质量和要点的事项，记载动物原料来源，给予筛选的内容，除去生产工艺中的细菌、真菌、病毒等方法，确保质量、重要性；
i)中间产品的规格以及概略的试验方法，但是，中间产品的规格作为产品上市试验的一部分时要详细记载试验方法；
j)记载影响产品质量的包装材料名称；
k)必要时，记载影响产品质量的包装材料的制造元以及型号或规格。
②关于制造方法的一部变更批准申请/小变更申报的区别
关于成为一部变更批准申请对象的生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为小变更申报的对象。
③制造方法有关的一部变更批准申请对象事项
a)重要工艺的操作原理的变更；
b)影响产品质量的包装材料名称的变更；
c)作为产品上市试验一部分，与中间产品或重要工艺的试验方法以及判定基准有关的信息的变更；
d)在原材料的质量以及管理方法中，与无菌制造有关的事项，在释放性制剂中的功能性添加剂等特别的管理事项的变更；
e)重要工艺的变更和保证重要工艺的试验方法判定基准中，与必要事项或无菌制造有关的事项等的变更；
f)追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及除去条件的变更；
g)机器内特别管理的必要事项变更；
h) 其他需要特别管理的事项变更。
（3）参考资料
为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料：说明关于一部变更批准申请对象或小变更申报事项区别的理由等注释；工艺流程图。
1.3.1.2 提交申请资料
1、第一部分（关于申请书等行政情报以及提交文件的情报）
①包含第一部分的申请资料目录；
②批准申请书；
③证明文件（负责批准申请资料的收集、制作业务的负责人的陈述书，GLP、GCP资料，共同开发合同等）；
④特许状况；
⑤起源或发现的经过以及开发的经过；
⑥在国外使用状况等；
⑦同品种同效果品种一览表；
⑧提交文件方案；
⑨关于一般名称文件；
⑩毒剧药等指定审查资料的总结、生产销售后调查基本计划案、提交资料一览及其他。
第二至第五部分，分别为资料概要、质量文件、非临床试验报告书、临床实验报告书等共四部分，以CTD格式文件进行表述，详细内容参见第三章。
1.3.2 化学非处方药注册
1.3.2.1 非处方药的批准申请区分和审查处理
1、非处方药的申请区分和批准申请
非处方药的批准申请依据'关于医药品的批准申请'以及'关于医药品批准申请时应该注意的事项'进行。申请区分的想法，申请时必须提交，资料参照2005年12月1日发布的'关于与非处方药的批准申请区分以及提交资料有关的问题解答集（Q&A）'。
2、新非处方药的审查处理
新非处方药的分类：
①申请区分⑴：含有新有效成分的医药品，一切直接OTC。
②申请区分⑵：是已批准的成分，但初次作为一般用的有效成分（称为新一般用成分），含有此成分的医药品：一切转换OTC。
③申请区分⑶：是含有已批准的一般用有效成分的医药品，但是有效成分的组分、功能、效果等不同的医药品。
新非处方药申请的注意点如下：
a) 从未批准为非处方药的药物成分、用法、给药途径、功能主治的基础上申请非处方药。
b) 原为处方药，申请非处方药，但含有的成分尚未被批准非处方药，需要注意以下几点：
Ⅰ配合成分的再审查，再评价结果。
Ⅱ作为处方药使用的处方案例，副作用报告的资料。
Ⅲ作为非处方药使用目的合理性。
c) 作为OTC的合理性的评价要点如下：
Ⅰ安全性（副作用信息等）。
Ⅱ有效性（用量设定的依据）。
Ⅲ根据使用者自身情况，服用开始、终了时期的判断。
Ⅳ在国外作为OTC药使用的状况。
Ⅴ和处方药的再审查，再评价结果的整合性。
Ⅵ和OTC批准基准的整合性。
Ⅶ作为OTC使用的类似药。
d) 配合意义的评论要点如下：
Ⅰ配合理由的妥当性。
Ⅱ临床上的使用状况。
3、其他OTC的审查处理
新非处方药（申请区分⑴～⑶）以外的为'其它医药品'，'其它医药品'分为厚生劳动大臣批准医药品和地方批准医药品。其中，地方审批医药品包括：感冒药、解热镇痛药、止咳祛痰药、胃肠药、泻下药、镇晕药、眼科用药、维生素制剂、浣肠药、驱虫药、鼻炎用点鼻药，鼻炎用内服药、外用痣疮用药，以及脚癣、顽癣用药。
4、不能申请OTC的药品
（1）以下医药品原则上作为处方药对待
①处方药、毒药或剧药；
②医师、牙科医师自己使用、或如果不在医师、牙科医师的指导监督下使用就有可能发生重大疾病或死亡的医药品；
③从其剂型、药理作用来看，医师、牙科医师自己使用或在医师、牙科医师的指导监督下使用的医药品。
（2）以下医药品作为医药部外品对待
①适合新指定医药部外品的批准基准；
②属于新范围医药部外品的；冻疮、皲裂用药；
③以钙为主要有效成分的保健药；以生药为主要有效成分的保健药；含有维生素的保健药；
④防止打鼾药；含嗽药；
⑤健胃药；口腔咽喉药；泻下药；消化药；
⑥角膜眼镜用药；
⑦杀菌消毒药；
⑧整肠药；
⑨鼻塞改善药（限外用剂）；
⑩健胃药、消化药或整肠药中的两个以上。
1.3.3 生产销售批准申请书
1.3.3.1 一般名称栏
参照处方药。
1.3.3.2 销售名称栏
医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保有作为医药品的质量为前提。但以下情况的名称不被批准：
1、被认为是虚伪或夸大的名称；
2、使用了非处方药名称一部分的名称；
3、含有两个以上有效成分的制剂，却被误解是仅含有特定成分的制剂的销售名称；
4、没有正确表示有效成分含量的名称；
5、以适应症、功能主治命名的名称，分类名称；
6、仅强调特定功能主治的名称等；
7、过于夸大医药品质量等的名称；
8、和剂型等不同的名称；
9、日本药局方的名称以及跟日本药局方类似的名称；
10、和已批准品种的销售名称相同；
11、使用了通称名称的销售名称；
12、被误解为医药品以外的名称；
13、侵犯其他公司商标权的名称；
14、用罗马字母组成的销售名称；
15、含有容易混淆记号的名称；
16、具有外国语意义的名称；
17、不符合JIS标准的文字尽量避免（被使用在汉方210处方的处方名的汉字不限制）。
1.3.3.3 成分以及剂量或材质栏
本项内容除了参照处方药按如下处理：内服剂记载1日量，有幅度的，记载1日最大量。外用剂记载单位量。但是，栓剂记载1日量。复方制剂并列记载成分、分量、规格等。
1.3.3.4 制造方法栏
参照处方药
1.3.3.5 用法用量栏
非处方药的用法用量必须是谁都容易理解的简洁且明确的记载。1次服用量、1日服用几次、何时服用、服用方法等等都要明确记载。
1.3.3.6 功能主治栏
以一般人容易明白的用语记载功能主治，避免夸大、误解功能主治。现在，重大疾患的功能主治不被批准的有癌、结核、流行性感冒、肺炎、沙眼、绿内障、白内障、心脏喘息、脑溢血、胃溃疡等消化器官溃疡、肾炎等泌尿器官疾患、精神疾病等。
1.3.3.7 贮藏方法以及有效期栏
参照处方药。另，作为非处方药，特殊的贮藏方法、有效期极短的不被批准。
1.3.3.8 规格以及试验方法栏
非处方药各剂型试验项目见表1-4和表1-5，颗粒剂、散剂还需做粒度试验，另外，规格以及试验方法的内容参照1993年1月29日付药审第85号。
表1-4 批准基准适合品种试验项目（1）
试验项目
含量
规格
性状
鉴别
试验
定量
法
制剂均一性试验法
崩解试验
剂型
即放性制剂
肠溶性制剂
颗粒
剂
其他
剂型
①
②
分
散剂
○
○
○
○
○
○
颗粒剂
○
○
○
○
○
○
包
肠溶性颗粒剂
○
○
○
○
○
散剂+丸剂
○
○
○
○
○
○
剂
舐剂
○
○
○
○
○
浸剂.煎剂用制剂
△
○
○
△
○
素片
○
○
○
○
○
○
片
糖衣片
○
○
○
○
○
肠溶片
○
○
○
○
○
剂
口含片
○
○
○
○
泡腾片
○
○
○
○
硬胶囊
内容物为散剂
○
○
○
○
○
○
○
内容物为颗粒剂
○
○
○
○
○
○
○
内容物为肠溶性颗粒剂
○
○
○
○
○
○
软胶囊
○
○
○
○
○
○
丸剂
○
○
○
○
△
○
内服液剂
○
○
○
○
锭剂
○
○
○
○
○
栓剂
○
○
○
○
液剂（灌肠液）
○
○
○
○
注：○必须；△必要时设定；①肠溶片及肠溶胶囊；②肠溶颗粒及填充肠溶颗粒胶囊
表1-5 批准基准适合品种试验项目（2）
试验项目
含量规格
性状
鉴别试验
定量法
PH
不溶性异物试验
无菌试验
渗透压
粘度
滴眼剂
一般滴眼剂
○
○
○
○
○
○
○
抗菌性滴眼剂
○
○
○
○
○
○
○
人工泪液
○
○
○
○
○
○
○
○
隐型眼镜装着液
○
○
○
○
○
○
○
△
○
洗眼液
○
○
○
○
○
○
○
○
注：○必须；△必要时设定
1.3.3.9 生产销售品种的制造场所栏
记载各制造所的名称、地址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。
1.3.3.10原料药的制造场所栏
记载各制造所的名称、地址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。
1.3.3.11备注栏
本项内容除参照处方药外，还需记载如下内容：
1、记载作为非处方药的申请区分；
2、记载'一般用'；
3、记载生产销售业的许可证号及许可年月日；
4、批准基准被制定的，记载'根据生产销售批准基准'；
5、申请和新指定医药部外品（特别是含有维生素的保健剂）及新范围医药部外品重叠药效群的非处方药时，记载新指定医药部外品或新范围医药部外品以外的成分用量、功能主治等；
6、一物多名的，记载为'本品和×年×月××日申请的销售名称××相同'或'本品和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同'，为已批准品种的，记载为'本申请因为除了制造所以外均和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同，所以省略提交资料'；
7、散包装申请同时申请小包装的（一周用药以内）、'子'记载'亲'的申请书受理号、'亲'记载'子'申请的预定销售名称以及生产销售业者名称；
8、记载再评价申请等特记项目；
9、稳定性试验正在进行的，记载试验预计结束时间；
10、记载过去的一部变更、小变更的经过；
11、记载工艺流程图、外字、新旧对照表等提交的意义。
1.3.3.12 提交资料
所需提交资料见表1-6所示。
表1-6：资料提交项目表
资料种类
关于起源或发现的经过以及在国外使用状况等资料
关于制造方法、规格以及试验方法等资料
关于安全性资料
关于药理作用资料
关于吸收、分布、代谢、排泄资料
关于急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、致畸等资料
关于临床试验结果资料
申请区分
1起源或发现的经过
2在国外使用状况
3特性以及和其他医药品的比较研究等
1构造决定以及物理化学性质等
2制造方法
3规格以及试验方法
1长期保存试验
2苛酷试验
3加速试验
1证明功能的试验
2次要的药理。安全性药理
3其他药理
1吸收
2分布
3代谢
4排泄
5生物同等性
6其他药物动态
1单次投药毒性
2反复投药毒性
3遗传毒性
4癌原性
5生殖毒性
6局部刺激性
7其他毒性
临床试验结果
（1）含有新有效成分医药品
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
△
○
○
○
○
×
△
○
○
○
△
○
△
△
○（5所以上，150例以上）
（2）含有新一般成分的医药品。
○
○
○
×
×
○
△
×
△
×
×
×
△
×
×
×
×
×
△
△
×
×
×
△
△
○（5所以上，150例以上）
（3）含有已批准的非处方药的有效成分的医药品
○
○
○
×
×
○
△
×
△
×
×
×
△
×
×
×
×
×
△
△
×
×
×
△
×
○（3所以上，60例以上）
①含有新配合成分的医药品
②和属于该药效群的已批准非处方药功能主治或用法用量不同的医药品
③和属于该药效群的已批准非处方药有效成分组合不同的医药品
（4）其他医药品
×
×
○
×
×
○
△
×
△
×
×
×
△
×
×
×
×
×
△
△
×
×
×
×
×
×
