当Dave Dubin在29岁时得知自己患有结肠癌时，这不是一个意外。他的祖父和父亲都从结肠癌中存活了下来。Dubin接受了手术和化疗，但10年后癌症复发了。基因检测最终给出了一个解释：DNA修复基因的突变导致基因出错在分裂细胞中累积。这种疾病——Lynch综合征（Lynch syndrome），伴随着高达70%的终身患癌风险。
55岁的Dubin每年都要接受结肠镜检查、内窥镜检查和成像扫描。他的长子Zach Dubin（26岁）遗传了DNA修复突变，也定期接受癌症检查。
预防特定类型癌症的疫苗已经存在。它们针对不同病毒：乙型肝炎病毒，可引发肝癌；人乳头瘤病毒，可导致宫颈癌和其他一些癌症。但大多数癌症不是由病毒引起的。Lynch疫苗试验将是预防非病毒性癌症疫苗的首批临床试验之一。
疫苗设计是将癌细胞中的蛋白质或抗原送入人体内，刺激免疫系统攻击任何存在的早期肿瘤。这并不是一个新概念，同时也面临着质疑。十年前，《自然》杂志的一篇社论驳斥了一个著名的乳腺癌倡导团体设想的到2020年开发一种预防性疫苗，这被认为是一种“误导”，部分原因是肿瘤的遗传复杂性。当时的社论称这一目标是“科学尚无法实现的目标”。但是现在，预防性疫苗准备在有乳腺癌或其他癌症高遗传风险的健康人身上进行测试。对早期癌症基因改变的认识推动了研究进展，同时他们认识到，即使是新生的肿瘤也会抑制免疫系统，因此疫苗应该对从未患过癌症的健康人最有效。
研究人员正在尝试几种疫苗策略。有些研究者使用所谓的肿瘤抗原，这种分子标记物在健康细胞上很少见，但在癌细胞上却很丰富。Lynch疫苗的目标是“新抗原”（neoantigens），这是一种只在肿瘤细胞上发现的有效抗原。有些研究者只使用一种抗原，而另一些人则使用大量抗原，以广泛抗击癌症。研究人员还面临一项艰巨挑战，即要在健康人患上癌症前测试疫苗是否成功。
早期试验正带来一线希望。如果预防一种或几种癌症的想法可以实现，那么美国总统拜登提出的：以信使RNA（mRNA）疫苗为模型，开发一种可以预防多种癌症的疫苗的目标就有可能实现。
利用免疫系统对抗癌症的研究由来已久。19世纪90年代，William Coley医生报告说，注射细菌毒素（一类疫苗）有时会使患者的肿瘤缩小，显然是通过刺激免疫系统。几十年后，研究人员发现T细胞（一种免疫细胞）可以识别外来的肿瘤抗原并攻击癌症。这一发现催生了两类获得批准的治疗方法：一类是解除T细胞分子制动器从而增强其抗癌攻击的药物，另一类是被设计成靶向癌细胞的T细胞。这两种治疗方法对特定癌症都取得了惊人的成功。
第三种免疫疗法，即治疗癌症的疫苗。这项研究始于20世纪90年代初，当时研究人员开始统计可能激发患者免疫防御的数十种肿瘤抗原。这些抗原通常是癌细胞用来生长或扩散的蛋白质，因此这些抗原是癌细胞的良好标记。
但是，尽管动物实验数据展示出希望，但大多数治疗性疫苗未能阻止人肿瘤生长。因为肿瘤相关抗原也可以在正常细胞上少量存在，免疫系统往往忽略它们。化疗或其他癌症疗法也会削弱患者的免疫反应，肿瘤受到其“微环境”的保护－周围的细胞和分子会抑制杀伤性T细胞并阻止它们进入肿瘤。唯一被批准的治疗晚期前列腺癌的疫苗仅让患者寿命延长了4个月。
有些科学家认为，癌症疫苗可能比治疗疾病更有效。支持者之一——匹兹堡大学的癌症免疫学家Olivera Finn，他的团队在1989年发现了第一种肿瘤相关抗原：一种含糖细胞表面蛋白MUC1。
Finn开发了一种由短片段MUC1组成的疫苗。在第一项针对健康人的预防性疫苗研究中，她对39名先前患有癌前结肠息肉（增加患结肠癌的风险）的参与者进行了安全性测试。2013年，她的团队报告说，17名患者有强烈的免疫反应，与之前接受疫苗治疗的癌症患者相比，对抗肿瘤MUC1的抗体水平高得多。
试验结果促使研究人员进行了一项更大规模的安慰剂对照试验，以观察该疫苗是否能防止切除息肉的患者出现新的息肉。结果显示，接受疫苗的53名参与者中有11名产生了大量抗体。但在11名应答者中，只有3名在接种疫苗后1年内复发，而安慰剂组47名参与者中有31名复发。
Finn开发的疫苗有一个缺点——它包含的短片段蛋白或肽主要触发免疫系统的一支：产生抗体的B细胞。宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森癌症中心主任、癌症免疫学家Robert Vonderheide说：“为了获得对癌症的免疫力，我们真的需要动员T细胞。”最好的方法是注射抗原基因指令，而不是抗原本身。然后，特殊的免疫细胞摄取DNA或RNA，制造抗原，将其切碎，并在细胞表面展示适合人体免疫系统的片段。这些抗原呈递细胞随后教导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。
图1 注射癌症疫苗拦截癌症
Vonderheide的团队正在测试一种DNA疫苗，该疫苗靶向一种标记许多肿瘤的抗原：hTERT（人端粒酶逆转录酶），它是端粒酶的催化亚单位，在癌细胞增殖时保护染色体。
一项测试疫苗安全性的结果令人鼓舞，93名癌症患者在治疗后缓解。该团队于2021年7月在《癌症免疫治疗杂志》上报道，除4名患者外，其他所有患者都产生了导向hTERT的T细胞。还有一个迹象表明疫苗可以预防癌症。在34名曾患有胰腺癌的患者中，41%在18个月后没有癌症。在其他处于缓解期的胰腺癌患者中，他们的肿瘤平均在12个月内复发。
宾夕法尼亚大学的研究团队目前正在16名既往患过癌症，且携带有BRCA1或BRCA2遗传突变的缓解期患者中研究疫苗的安全性和免疫反应。BRCA1和BRCA2是相对常见的癌症基因，会增加患乳腺癌和其他癌症的风险。
但克利夫兰诊所的免疫学家Vincent Tuohy表示，由于hTERT在一些正常细胞和癌细胞上都有发现，疫苗可能会引发对健康细胞的自身免疫攻击。他设计了一种可能更安全的乳腺癌预防疫苗，因为它含有一种称为α-乳清蛋白的乳腺细胞蛋白。三阴性乳腺癌患者中会产生这种蛋白。
Tuohy的团队正在24名接受过三阴性乳腺癌治疗且没有怀孕计划的女性中，测试蛋白疫苗是否能刺激免疫反应。下一步他们将对BRCA1突变的健康女性进行试验，因为这些女性容易患三阴性乳腺癌。
一些团队希望通过靶向只在癌细胞上发现的新抗原，使疫苗更安全、更精准。在过去十年中，由于肿瘤基因组测序的发展，揭示了大量新抗原。其中一些促进了癌症进展，而另一些则没有明显的作用。大多数都是个体癌症特有的，这是开发预防性疫苗的障碍，必须针对可以提前预测的标记物。
然而，一些新抗原确实出现在许多患者的肿瘤上。例如，胰腺癌几乎总是由一种称为KRAS的生长蛋白突变引发的，这种突变会产生一组可预测的新抗原。Lynch综合征也具有一组可预测的新抗原。这是因为患者的DNA修复问题导致“移码”突变，从而改变细胞蛋白生产机制读取基因的方式，扰乱了蛋白质生产。由一个德国团队开发的一种含有这些新抗原的多肽疫苗，在癌症患者身上没有产生严重副作用。2021年，研究人员在《胃肠病学杂志》上报道，一种针对Lynch综合征小鼠的疫苗可减缓肿瘤生长。
Vilar-Sanchez的团队开发的疫苗更为雄心勃勃：它由经过修饰的病毒组成，可以携带在Lynch肿瘤中发现的209种新抗原的DNA。人们的免疫系统对特异性新抗原的反应各不相同，不同个体的肿瘤也不会完全相同。“因此，最好的方法是拥有多种疫苗。”开发该疫苗的意大利公司Nouscom的首席科学官Elisa Scarselli说。
该疫苗也正在开发用于治疗，在早期测试中，Nouscom将其与一种免疫治疗药物一起用于患有转移性癌症的患者，如Lynch综合征患者。该公司报告称，该疗法使12名患者中的7名肿瘤缩小。
Vilar Sanchez的试验计划将向45名患有Lynch综合征的志愿者提供疫苗，这些志愿者包括癌症治疗后处于缓解状态和其他从未患过肿瘤的人。研究人员将评估疫苗是否能刺激免疫反应，是否对息肉或肿瘤形成有明显影响。
如果结果看起来不错，下一步将在5~10年内对数百名患者进行随机研究。Vilar Sanchez说，“癌症疫苗不会将风险降至零，但它可能会影响检查的频率。”它还可以帮助患者决定是否进行子宫切除术以预防子宫内膜癌。
无论他们喜欢什么样的抗原，许多科学家都希望在COVID-19疫苗基础上建立下一代预防性疫苗模型，COVID-19疫苗使用脂质颗粒将抗原的mRNA转运到细胞中。mRNA疫苗比DNA或病毒疫苗更容易生产和分发，它们通常是安全的，能刺激强烈的免疫反应。
美国政府也在寻找mRNA疫苗来预防癌症。美国“高级健康研究计划局”（ARPA-H）的一份文件描述道，“使用mRNA疫苗促使免疫系统识别50种常见的致癌基因突变，当癌细胞首次出现时，人体就会消灭它们。”
有团队已经在狗身上测试一种预防多种癌症的疫苗。在一项为期5年的试验中，团队人员正在给400只中年狗接种一种疫苗，该疫苗含有来自8种常见癌症的31种抗原（另外400只狗接种安慰剂疫苗）。它依赖于RNA新抗原，这是一种很少被研究的分子，由RNA出错而不是DNA突变引起。
约翰·霍普金斯大学的癌症遗传学家Bert Vogelstein是通用癌症预防疫苗的另一位支持者。他指出，测序显示“大多数癌症涉及的基因数量相对较少”，表明有限数量的抗原可能导致广泛的保护。
对于Dave Dubin来说，即使是Lynch疫苗取得成功“也可能改变游戏规则”，这意味着更少的癌症检查以及不再需要大手术。
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