填补世界医学空白的RCT：数智平台辅助狼疮性肾炎维持缓解研究的长期随访
武丽君教授：非常高兴来参加肖飞教授主持的智能化的数字平台活动，我想这种跨学科的交流能有更多碰撞的火花。今天也非常高兴能和鲍春德教授一起来主持，因为鲍春德教授是我心目中非常敬重的专家。刚才大家从曾老师的照片中可以看到，是我们中国风湿病发展的引领者之一。那么再加上仁济医院的狼疮的研究，我想引领了中国狼疮的诊疗，也是我们大家非常认可的，具有引领作用的团队。今天我们请到的讲者就是来自上海仁济医院的扶琼教授，她也是我们上海交通大学的副主任医师、博士和美国的风湿博士后，有着很多的任职，我想她平常的病例报告以及知识的分享，已经给我们全国的风湿科医生留下了很好的印象。我也是从她讲座中才认识她。那么今天她带给大家的题目是数智平台——一个填补世界空白的RCT研究，那么数智平台辅助狼疮肾炎的维持缓解研究的一个长期随访，有请扶琼教授。扶琼教授：今天我给大家带来的是一个用数智平台来进行科学研究的这样一个故事，我想还是蛮承前启后的。前面刚刚讲到怎么来评价我们的在目前这个阶段，我们的这种AI的平台怎么来帮助我们医生，什么是criteria，成功的criteria。接着我们就来讲我们的这样一个研究工作，然后再和下一个section，下午正好是一个承前启后的过程。今天我向大家分享的是我们的狼疮肾炎的维持缓解的这样一个研究，我们鲍春德教授，也是代表我们这个团队。我们为什么要来研究狼疮肾炎？实际上我觉得狼疮是风湿科医生最关注的疾病之一。尽管我们已经有了这么多的药，其实狼疮肾炎的现状还是非常不满意。大家可以看到随着发展的过程，实际上在过去的这么多少年中间，狼疮肾炎的ESRD的发生率并不是像我们想象中的随着治疗的多，然后它就下降了，甚至于在2000年之后都还有点上升，我自己猜测是环磷酰胺的用量减少的原因。总体来说狼疮肾炎仍然有非常高的疾病负担，而且有非常多的患者反复发作，最后无法获得缓解。在诊断狼疮肾炎的十年之内，有5%~30%的患者最终发展成为终末期肾病，所以每一次狼疮肾炎的复发都会造成肾单位的丢失，使得肾脏的寿命缩短。所以说怎么能够好好维持狼疮的稳定，能够让患者不再复发狼疮肾炎，实际上还是一个非常重要的问题。那么在狼疮肾炎的治疗中间，其实我们国家目前的应答率还是能够达到50%~70%的，但是复发率还是非常高，达到20%~35%。此外还有很多药物不良的反应，所以说我们希望患者能够在诱导缓解阶段达到缓解，而且通过维持治疗能够进一步的巩固诱导缓解的疗效，维持缓解减少复发。目前的话维持治疗推荐至少三年，也要考虑药物的长期耐受性。这是我们最近2023年的3月份CRA发表的狼疮肾炎管理指南的讨论版，因为在2024年或许就会出正式版。那么在下面大家可能都看不太清楚我们的一个推荐意见，最下一行来氟米特写入了狼疮肾炎维持治疗的推荐意见中。这个研究是我们鲍春德教授牵头的一个比较来氟米特（爱若华）与硫唑嘌呤进行狼疮肾炎维持治疗的一项前瞻性多中心的随机实验和长期的随访研究。这个是2022年发表在ARD杂志上，那么有全国的这么多家中心和我们一起做的一个研究者发起的临床研究。大家可以看到这个研究包括两个阶段，第一个阶段是一个诱导缓解阶段，招募了经肾穿刺证实有活动性狼疮肾炎的患者，然后采用标准的NIH-环磷酰胺方案进行诱导治疗，在6~9个月之后达到完全缓解或者部分缓解的患者进入到维持组，那维持组的话这个病人会随机分配到来氟米特组或者是艾拉莫德组。所以我们开始设计的时候研究是做两年，接着在做的过程中，发现推荐意见就变成了三年，所以我们又延长了一年，所以随访的时间是36个月，那么之后的话还有很多患者仍然在队列中间，所以又进行了长期的随访，最长的随访时间到了72个月。这是我们的一些用药的评估方案，我就不一一赘述了，主要就是讲标准的激素联合环磷酰胺的这样一个治疗方案，接着激素会每两周减量，到诱导这个阶段结束的时候每剂量不超过10毫克。如果患者还不是特别理想，可以诱导治疗阶段延长到9个月，维持治疗阶段是随机接受爱若华20毫克，或者硫唑嘌呤50毫克/天，然后目标剂量是100毫克/天的治疗。检查评估患者是每两个月评估一次，直到第十二个月之后，是每四个月评估一次，直到第三十六个月，或者是他提前退出，或者因为治疗失败而终止治疗。主要终点是36个月的维持随访期的肾脏复发时间，主要是有肾脏复发的标准，主要是蛋白尿的增加或者肾功能的异常。那么关键次要重点是达到CR患者的人数，包括肾脏相关的指标、肾外的复发率、免疫学的指标，包括补体、双链DNA抗体、SLEDAI评分以及安全性，所以这是一个标准的RCT研究。在我们这个方案之前，其实国际上只有两个狼疮肾炎的维持治疗方案，一个是ALMS研究，这是发表在《新英格兰医学杂志》上，那么它的观察期是三年，对比的药物是吗替和硫唑嘌呤。可以看到这个结果说吗替的疗效是优于硫唑嘌呤，它的复发率大家可以看到吗替是16.4%，它的年复发率，那么AZA是32.4。第二个研究是MAINTAIN研究，这个研究也是吗替和硫唑嘌呤相比，所以说在这个研究中间，它的吗替和硫唑嘌呤的疗效是相当的，那么吗替会稍微少一点，因为患者的人数比较少了，所以看上去他没有统计学的这样一个差异。我们是第三个维持治疗的方案，所以大家可以看到我们比较的是来氟米特和硫唑嘌呤，都是中国人，那么他是在NIH方案诱导达到CR或者是PR的患者随机入组到这两个药物中间，那么我们得到的临床研究的结果，可以看到我们的中心硫唑嘌呤的复发率就相当于吗替麦考酚酯的这样复发率也只有17%，所以可以看到在不同的研究中间，它如果直接来进行比较，还是有一些问题，可能和不同的人种以及管理也是密切的相关。所以我觉得最重要的一点，等会我们会讲到。第一个维持治疗很难做，因为它时间特别的长，然后药厂也不想做。你复发的事件很少，所以你要求入组的患者就很多，然后时间又非常长，怎么把这些患者能够很好的管理起来，3年、5年的都能在你的队列中随访，这是一件很难的事情。第二件事情就是我们在实验设计方面，在开始的维持治疗阶段，怎么来把控患者。因为你可以看到前面他的方案其实不管病人是不是达到了缓解，他们都进入了维持治疗，实际上这和临床也还不是很符合。所以我们的方案是先有一个非常好的诱导缓解，这样的话在这个阶段患者和医生之间建立了非常好的信任的关系，所以再往下这个阶段做起来的时候就会更加的容易，也能够得到更好的长期的缓解。要维持狼疮的长期缓解，其实有很多关键的因素，第一个关键因素就是诱导期的治疗，其实诱导期的治疗是最重要的。按照这样一个大家来看到，如果你在一年的时候患者能够达到完全肾脏应答，当然他今后更好的能够维持，如果患者是部分应答或者是无应答，那么他今后的肾功能不全的发生率是显著增高，所以怎么来选择诱导期的治疗非常的关键。那么在这个研究开始的时候，也是好多年前了，我们还主要是按照CTX和吗替的这样一个治疗方案，我们还是用的比较标准的NIH的治疗方案。那么在诱导期你可以看到我们有Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型不同种类的这群患者，基本上以Ⅳ型为主，那么也有一些混合型。我觉得很有意义，大家如果来看看，这个是我们真正的发生在我们中国的真实的这样一个数据，也是一个多中心的数据，就是我们真实的REALLIFE的这样一个治疗。可以看到Ⅲ型的患者，Ⅳ型的患者，Ⅳ+Ⅴ型的患者，其实增殖型的患者他对环磷酰胺的诱导的治疗的应答还是非常的好，完全缓解你看可以达到50%~60%，如果加上部分缓解的话，其实能达到70%~80%，所以我也不太理解为什么海外做出来诱导期的治疗总是只有三十几~40的应答率，其实我们在临床实践中并没有这么低，但是可以看到Ⅴ型其实对CTX的应答确实是不太好，随着你Ⅴ型成分的增加一直到纯Ⅴ型，它的应答率是在逐步地下降，Ⅳ+Ⅴ型不应答的比例就可以达到40%，如果是纯Ⅴ型的话，以蛋白尿为主的不应答比例会达到60%。所以这也为我们在诱导期怎么来选择诱导治疗药物，提供一些来自中国的一些数据。第二个就是诱导方案的时间的长度到底是多长，我们这个患者的话实际上是相对比较初发的，大家可以看到在270例这个患者中间，275例达到CR或者PR接近80%的这样一个应答率。这些患者的平均年龄是30岁，平均病程是一年，所以说它是一些比较初发的经过积极治疗的患者。那么可以看到在应答的这些病人中间，86%的患者是在6个月的时候达到了应答，那么另外还有百分之十几的患者是在9个月的时候达到了应答，这也说明绝大多数的患者在6个月会应答的，但是如果效果不是特别好的话，诱导期达到9个月，还能进一步的这样一个获益。
在最近的2023年的EULAR的狼疮的指南中间，肾炎不是也画了一张图吗？后面也有一个应答率。他其实讲到了我们的目标是希望在一年到两年之内达到完全缓解，所以他把我们讲了诱导治疗或者是达到应答的时间更拉长了，总体来说绝大多数患者都可以在6个月到9个月的时候达到这样一个应答，之后的话我们就进入维持治疗的阶段。可以看到这些患者被随机分在两组中间，因为右边的字很小，大家看不清楚，在进入到维持治疗之前，大家的蛋白尿在两组中间都是在500毫克左右，而且激素已经减到两片以下。那么羟氯喹的使用和ICI的使用基本上还是比较高的，所以这群患者他们应该是比较稳定的这群患者进入了维持治疗。那么可以看到我们的完成率也很高，基本上70%的患者都完成了36个月的这样一个随访。在慢病的长期随访中间，因为我们这是一个研究者发起的临床研究，也没有什么CRC整天盯着病人，而且它是一个开放的这样一个研究，所以其实对患者的管理是非常重要的，怎么能够保证在我们临床实践中间开展研究的时候，患者能够一直在你的门诊上随访而不进行私访，所以我们三年的随访率还是非常的高，主要也是使用了SSDM的这样一个工具，那么有这样一个手机的端口，这样的话患者可以和医生随时保持联络，他们可以在家上传检验记录，填写用药的记录，产生生成这样一些统计报告，保证异地患者或者是在疫情期间，这些患者还是能够和医生联系在一起，而且进行相对紧密的随访。它和我们的微信不太一样，微信也可以跟患者保持联系，但是因为SSDM有一些结构化的数据，实际上更容易提取核心的数值，然后来进行这样一个今后我们更容易进行导出，还进行统计学的这样一些分析。另外它也可以直接拍上传，拍他的检验的报告，会有一些自动的识别，让他直接填到结构化的数据的表格中间，所以也是方便患者和医生，这样一个好的工具，也保证我们能够比较好的完成患者的这样一个随访。维持期的治疗的话其实也很重要，怎么来保持狼疮的长期缓解？除了维持期的有治疗的选择，大家看到了有吗替麦考酚酯，也有硫唑嘌呤，当然这两个都有它们自己的问题。如果说疗效不佳或者是可及性不太好的时候，我们可以考虑使用指南推荐的他克莫司、环孢素或者是咪唑立宾，主要在日本的研究，以及我们刚才讲到的来氟米特的10~20毫克/天的这样一个治疗方案。那么在研究中间我们看见在来氟米特组的复发率是15.7%，中位复发时间是16个月，Aza的复发率是17.8%，中位复发时间是14个月，所以我们的主要终点可以看到两组之间是没有显著性的差异的。另外包括24小时尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、
EGFR、补体以及SLEDAI评分，在两组之间也没有显著性的差异。那么对于两组分析来看，对于那种诱导期已经完全缓解的病人，来氟米特组它的维持效果就更好，它的肾脏复发率也比较低。在36个月的时候，两组之间达到并且维持完全缓解的比例也基本上是相似的。所以这群患者还是治得非常好，36个月之后还是有接近超过50%的患者能够达到持续的维持的缓解。安全性也是我们的次要终点。可以看到在两组中间都没有死亡和恶性肿瘤的事件，也没有不良的事件导致住院或永久的功能性改变，那么两组中间的副作用的发生率也是很低，主要就是一些白细胞减少，个别的患者也有一些个别的肝功能的异常。所以从长期来看，我们因为对爱若华这个药物很了解了，所以长期使用的安全性还是很得到保证的。我觉得我们这个研究发表了之后，中间还有一个很重要的点，除了我们三年的随访的RCT的阶段之外，我们也提供了更长时间的随访的数据。因为有这样一个管理的系统之后，经过三年的研究之后，其实患者他就跟医生成为朋友一样，所以许多患者仍然还在我们组里面，所以他们继续的保持缓解，并且继续的随访。所以说到了6年的长期用药，到了4年之后，每一组都还有接近50个，也就是一半的患者，他们还在继续的用药，5年的话更多了，其实我们有超过6年的数据。那么肾脏停药的原因就包括肾脏复发，有第四年到第六年的两组分别有7例和6例的患者。所以这个数据其实很重要，我们原来一直在想，我们如果这样让病人他三年维持缓解了，三年，我们的复发率是百分之十几，15%左右，到第四年这个患者是不是他的复发率能够下降，因为他已经稳定了这么久了，他的复发率是不是能下降？现在如果你来计算的话，基本上其实还是百分之十几的这样一个速度。
其实提出一个观点，就是我们肾脏维持缓解的治疗的时间，可能三年是不是还是不太够？我觉得可能还是得继续的维持。因为你随着时间延长，它的复发率实际上是一样的，并没像你想象中病人就更稳定了，所以说可能还得更长时间。另外就是妊娠的一些意向，因为来氟米特会影响到患者的妊娠的备孕，所以有些患者会停药，硫唑嘌呤相对比较好。那么终末期的肾病，因为这些病人都是从初发的患者来治疗起来的，而且患者的情况都比较好，所以是没有肾衰的事件。安全性是非常好，到6年的时候只有一个患者他因为不耐受停用了硫唑嘌呤，所以也表示我们来氟米特、硫唑嘌呤它一旦耐受的话，它的长期使用的安全性也是非常好的。其实在维持期治疗中间，随着我们的治疗药物越来越多的选择，当然我们现在还有生物制剂的这样一个选择，其实在维持期有很多特殊的一些问题，怎么来保证患者更加稳定，然后能够更好的来管理这些病人，其实还有激素的使用。大家可以看到长期使用激素，大家现在都知道和很多的不良应答有关系。目前今年的话，其实EULAR的指南已经推荐到5毫克以内了，基本上在5~7.5毫克的这样一个推荐方案。所以在我们的研究中间可以看到，在第二十四个月的随访的时候，其实80%~90%的患者都已经进入到5毫克激素的这样一个使用了，这说明在我们临床实践中间好好进行维持治疗，患者的激素是可以减量的。到36个月随访的时候，很多的患者已经用到半片的激素了，那么超过三年之后的随访，我们都是目标的激素剂量是2.5毫克，其实我觉得这个比较现实，目前也没有任何一个研究证明我们可以让患者停用激素，而且能够达到稳定，所以说我想这个研究给大家在临床实践中间提供了一个参照，就是病人是稳定的，激素是可以减量的，然后我们减到什么时候能让病人保持几乎两三年百分之十几的这样复发率，还是不鼓励患者真正完全停用激素。另外维持期也有一些其他的特殊问题，比如说妊娠大家都很了解了，我就不一一赘述了。另外怎么来影响和肾脏的一些危险因素的控制，包括血压、血糖、血脂、肥胖、抗磷脂抗体以及肾脏保护，也要避免使用肾脏损伤的药物。今年2023年的EULAR的推荐意见中间，在左边他就写到了几条，上面的这些东西，然后他讲到了如果有肾功能不全，要考虑使用SGLT-2抑制剂，尽管没有什么临床证据来证明这一点，但是指南非常的radical的来推荐这个意见，其实最后一条也很重要。我们当时没有补充进去，最后一条增加患者的依从性，依从性是保护患者，然后让他们能够达到长期的缓解一个非常关键和非常重要的问题。这也是今年2023年的EULAR指南中间特别提出的一点。我想像这样的一个好的管理的系统，确实能够提高患者的依从性。所以总体来说狼疮肾炎还是面临着很多挑战，爱若华是我们狼疮肾炎维持治疗的可选择的这样一个药物。SSDM这个系统，它可以辅助医生来对患者进行更好的管理和随访，我想能够增强患者的这样一个依从性，那么在这种情况下能够给我们带来更多的长期研究的数据，也帮助我们能够更好的来对患者进行临床的研究，这是我们中心的一个团队的照片。好，谢谢大家。鲍春德教授：谢谢扶琼主任非常详细地介绍了爱若华以及来氟米特、硫唑嘌呤，维持治疗狼疮肾炎这样一个长期的随访研究。我想它的意义是什么？首先一点，我觉得这是我们中国人的病人的一个数据。我们现在看的国外指南、EULAR指南，基本上基于外国人的数据比较多，像这样一个数据，我觉得因为狼疮肾炎治疗当中，大家比较关注的还是一个种族差异非常明显的。所以有些药物比如说像吗替，在欧洲人他用的很好，他们对它很推崇，因为他们用的剂量可以很大，他们耐受性比较好，但是在中国人在亚洲人群就比较差。所以我觉得临床研究的意义这是第一点，临床研究是我们自己的数据。第二我觉得尽管我们现在进入了一个所谓的生物制剂治疗狼疮这样一个时代，但是我觉得我们这些传统的药物作为一个标准治疗，还是作为一个狼疮肾治疗的基石。比如说像环磷酰胺药物，老外对它觉得很排斥。我们在审稿的时候有一个女嘉宾问了大概不下20个问题，对吧？其中最艰难的一个问题她就提出了环磷酰胺治狼疮肾炎，她说是out
better，你们为什么还在用？我觉得她可能对它不是最了解，或者说她不是搞狼疮肾炎。因为指南里环磷酰胺它没有被排斥，对吧？那么反过来说对增殖性肾炎，狼疮对我们亚洲人群、中国人群它的疗效确实非常好。你看，我们现有的发表的这些生物制剂，联合吗替它的缓解率都是34%，是这样的一个情况。我们实际上可以做到50%完全缓解率。所以在这样一个情况下面，我觉得标准治疗还是我们要遵循的，那么现有的生物制剂也不多，作为一个补充治疗还是可以的，但是如果作为一个首选的话，我觉得还是差一点。2023年海峡两岸医药卫生交流协会智慧医疗健康与数据科学分会学术会议已于2023.12.23圆满完成。这是一场汇聚两岸医疗健康与数据科学精英的盛会，探讨了智慧医疗的过去、现在与未来之路。在接下来的几天里，会议上的学术讲座将会被陆续放出，以期对您的工作、生活有所启发。
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