胆道癌（BTC）是一组具有高异质性和预后不良的侵袭性恶性肿瘤，包括壶腹癌（AVC）、胆囊癌（GBC）、肝门胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）和肝内胆管癌（iCCA）。iCCA位于胆道系统内，而dCCA和pCCA，有时被统称为肝外胆管癌（eCCA），起源于肝脏之外。
胆道癌的预后通常较差，中位总生存期（OS）约为12个月。5年生存率因不同阶段而异，肝内胆管癌为9%-25%，肝外胆管癌为10%-15%，胆囊癌为15%-35%[1]。治愈性疗法主要为具有阴性切缘的根治手术，但不幸的是，大多数BTC患者被诊断为晚期BTC，只有一小部分病例可切除[2]。
长期以来，BTC的标准一线治疗是吉西他滨和顺铂（GEMCIS）联合，二线治疗方案是亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX）联合治疗[3]。然而，关于化疗治疗效果不佳，后续治疗方法有限。今天我们就来盘点一下胆道癌的治疗。
化疗：效果有限中位OS不足1 年
长期以来以吉西他滨+顺铂为首的化疗方案是治疗胆道癌的首选方案。日本2期BT22和3期ABC-02 研究结果显示，顺铂和吉西他滨的联合疗法与吉西他滨单药治疗相比，具有更长的中位总生存期（11.7个月 vs 8.1个月）和中位无进展生存期（PFS）（8.0个月 vs 5.0个月）[4，5]。类似的优势在针对亚洲患者的2期BT22研究中也得到了证实。
此外在吉西他滨、顺铂的基础上加上白蛋白紫杉醇（nab-P）的三联药物疗法也显示出了积极的临床结果[6]。然而，最近的III期SWOG 1815试验同样没有显示出白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和顺铂治疗在新诊断晚期BTC患者的总生存期方面显著优于吉西他滨和顺铂[7]。
总的来说，吉西他滨联合顺铂疗法作为胆道癌的一线标准治疗已经使用了十多年，但中位总生存期（mOS）仍然不到一年（11.7个月），这意味着晚期转移性胆道癌患者的生存时间仍然有很大的增长空间。
免疫治疗：免疫单药疗效有限
近年来，化疗效果不佳被认为与免疫逃逸之间存在着密切的关系。化疗药物通常不仅会杀死癌细胞，还会损害免疫系统中的T细胞和抗原呈递细胞。而受到化疗抑制的免疫系统无法有效地应对癌细胞抗原，从而使癌细胞逃逸免疫系统的攻击。
免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），可以矫正免疫逃逸的问题。ICIs通过解除免疫检查点的抑制，重新激活免疫系统，使其能够识别并攻击癌细胞。因此，免疫疗法可以提高那些对化疗不敏感患者的治疗效果，甚至可以帮助一些患者实现长期缓解。
尽管ICI在各种癌症类型中已成为标准治疗方案，但BTC中只有2-3.5%患者表现出MSI-H （微卫星高度不稳定）/ dMMR（错配修复功能缺陷），研究证明，ICI治疗这类患者疗效更好[8]。迄今为止，单药PD-1抑制剂的缓解率在5%-20%之间。尽管在II期研究的基础上，ICI单独使用（ORR，3.3-20%）和抗血管生成药物联合ICI（ORR，10%）均被纳入了治疗难治性晚期BTC的NCCN指南。然而由于疗效有限，大部分免疫单药治疗不被指南所推荐。
免疫革命：ICI-GEMCIS联合疗法打破困局
化疗的抗肿瘤效应不仅与其对肿瘤细胞的细胞毒作用相关，还与其潜在的诱导宿主免疫应答有关。这可以通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来增强癌细胞的免疫原性。垂死的细胞会释放新抗原以及免疫刺激分子，如损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子。化疗药物的另一个抗肿瘤机制是抑制肿瘤使用的免疫逃避机制。在晚期胆管癌的大多数化疗免疫治疗试验中，以GEMCIS作为主要的化疗基础。化疗与免疫检查点抑制剂的组合已成为治疗多种癌症的标准，包括非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌和乳腺癌。
作为晚期胆道癌的一线治疗，首个III期试验显示，与仅化疗组相比，ICI-GEMCIS联合疗法的联合应用显著改善了生存[9]。两组之间的3级或更高级别的不良事件相当。此外，患者获得了无化疗的时间，以及显著的2年总生存率。基于这项研究的成功，FDA于2022年9月批准ICI-GEMCIS联合治疗局部晚期或转移性胆道癌的成年患者。随后，NCCN与CSCO指南均推荐使用吉西他滨+顺铂联合ICI作为晚期不可切除或转移性胆道癌的患者首选一线治疗方案。今年公布的另一项III期试验结果再次证实了ICI联合ICI-GEMCI的疗效，为晚期不可切除胆道癌治疗首要方案的选择提供了坚实的临床依据[10]。
总之，免疫检查点抑制剂与化疗的联合治疗在晚期胆管癌的治疗中显示出潜在的益处，在临床试验中改善了生存结果和反应率。这些发现为患有这种具有挑战性的癌症的患者带来了希望。
展望未来
BTC通常在晚期被发现，导致治疗难度增加。虽然手术在早期阶段具有治愈效果，但对于晚期患者，治疗选择仍然有限。然而，随着对BTC生物学的深入了解，新的治疗策略逐渐崭露头角，包括靶向药物、化疗联合用药和免疫治疗。
ICI-GEMCIS联合疗法的成功打破了胆道癌长达十年的僵局，首次显示免疫疗法联合化疗改善了OS，PFS和ORR。在吉西他滨+顺铂的化疗基础上添加ICI无疑成为了晚期不可切除或转移性胆道癌的一线标准治疗。
然而ICI治疗仍然面临一个难题：除了MSI-H / dMMR之外，没有生物标志物可以预测ICI的疗效，并且免疫表达与BTC患者的ICI活性没有一致的相关性。目前，研究人员正在探索如何将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，以提高免疫治疗的疗效并扩大受益患者的范围。
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