PARP抑制剂在卵巢癌的治疗中的地位愈加重要。三种不同的PARP抑制剂（olaparib，niraparib和rucaparib）已经被批准用于铂敏感复发的卵巢癌患者的维持治疗。其中olaparib和rucaparib也可以单药挽救治疗BRAC突变的卵巢癌患者。今天我们给大家介绍，一种新型PARP抑制剂Veliparib（维利帕尼，ABT-888），是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂，并能穿过血脑屏障。讨论veliparib的作用机制，探讨它在卵巢癌治疗中的疗效和安全性，其独特的神经保护和放射增敏作用值得进一步研究。
Veliparib抗癌机制
1. 合成致死：Veliparib作用靶点是PARP1和PARP2。这2个蛋白对单链DNA断裂修复（SSBs）很重要。当PARP-1和2被抑制时，如果没有正确修复，SSB的积累导致双基因断裂（DSB），进而导致基因组完整性丧失和随后的细胞死亡。 DSB主要通过同源重组（HR）系统修复，但在HR缺乏的细胞中，PARP抑制可通过合成致死的机制杀死肿瘤细胞。
2. PARP诱捕：PARP蛋白家族包括PARP1和PARP2，它们可以结合和修复DNA。DNA损伤时，这些蛋白质募集到损伤DNA上。 一旦修复完成，PARP1和PARP2就会从DNA中释放出来。 然而，如本研究所示，当PARP1和PARP2结合PARP抑制剂时，PARP1和PARP2被困在DNA上，PARP-DNA复合物对细胞毒性大于更大，表明PARP抑制剂作为PARP毒物。 这些研究结果表明，可能存在两类PARP抑制剂，主要是抑制PARP酶活性并且不将PARP蛋白质捕获到DNA上的催化抑制剂，以及阻断PARP酶活性并作为PARP毒物的双重抑制剂。
3. veliparib最特殊的作用，可以增强治疗DNA损伤的敏感度，如化疗和放疗（RT）。当veliparib与放疗以及几种细胞毒性药物（包括奥沙利铂，伊立替康，顺铂，卡铂和环磷酰胺）联合应用于不同实体肿瘤时，比单用放化疗效果好。 Veliparib通过其对SSB和DSB修复途径的损伤来增强分次辐射的作用。
一、Veliparib单药治疗复发卵巢癌：ORR为40%
该研究纳入88例复发卵巢癌患者。其中60例为BRCA1或2突变，28例患者为BRAC野生型。推荐的II期剂量（R2PD）为400 mg b.i.d，是最常见的毒性恶心，疲劳和淋巴细胞减少。在最大耐受剂量（MTD）下，客观反应率（ORR）为40％，BRCA突变患者的临床受益率（CBR）为68％。在BRCA WT患者中，ORR仅为4％，CBR为38％。 Veliparib半衰期建立在5.2小时。
二、Veliparib单药治疗gBRCA突变卵巢癌：ORR为35%
II期GOG280研究，评估veliparib治疗germline-BRCA（gBRCA）突变的复发卵巢癌患者的疗效。该研究纳入50例BRCA突变复发性卵巢癌，接受veliparib400mg,一天两次治疗，其中60％的患者耐铂，72％的患者接受过两到三次治疗。
整体人群的 ORR为26％，铂类耐药患者的ORR为20%和铂类敏感患者的ORR为35%，两组之间无统计学差异。中位无进展生存期（PFS）为8.11个月（范围0.43-19.55个月），中位总生存期（OS）为19.7个月（范围2.3-19.7）。最常见的2级毒性是疲劳（26％），贫血（14％）和胃肠道（恶心和呕吐，分别为46％和18％）。
三、Veliparib单药治疗多线治疗失败的卵巢癌：ORR为44%
I/ II期试验的结果探讨了veliparib治疗45例经过多线治疗失败（治疗中位数为4线）的gBRCA突变的卵巢癌患者中的疗效。Veliparib的剂量为300mg，一天两次。结果发现，ORR为44％，中位反应持续时间为7.6个月，中位PFS为5.6个月（95％CI：5.2-7.3个月），OS为13.7个月（95％CI：10.2-17.3个月），对于部分铂敏感患者而言均显着更长。值得注意的是，两名患者为持续反应者，分别继续治疗3年和4年。观察到的最常见毒性是贫血，疲劳，恶心和呕吐。与奥拉帕利和rucaparib相比，veliparib的血液学不良事件（AEs）较低，与niraparib相当。
总之，铂类耐药，经过多线治疗失败的卵巢癌患者使用veliparib更合适，与其他PARP抑制剂具有可比的ORR，但可能毒性较小。
Veliparib联合低剂量放疗起到增敏作用
之前的几个回顾性研究发现PARP抑制剂在乳腺癌，头颈癌，肺癌患者的治疗中具有放射增敏作用。然而在卵巢癌研究中，只有veliparib对放疗起到增敏作用。一项I期研究分析了低剂量分次全腹部放疗（LDFWAR）联合ABT-888治疗有腹膜癌肿转移的晚期实体肿瘤患者（包括卵巢癌和腹膜癌）的疗效和安全性。
该研究纳入了32例患者，包括18例卵巢癌/卵管癌，18例卵巢癌/卵管癌患者中14例胚系BRCA突变状态已知，其中5例为BRCA突变携带者。中位随访时间45个月（范围10-50）。治疗总计3个周期，每个周期28天，第1-21天veliparib口服40-400mgbid，veliparib剂量分为6个水平，第5和第6个水平仅纳入卵巢癌和腹膜癌的患者。LDFWAR包括36次放疗，总量21.6Gy。在每个周期的第1-3周的第1天和第5天给予每天2次、每次0.6 Gy。
结果，发现最常见的治疗相关的3/4级毒性反应是：淋巴细胞减少（59%），贫血（9%），血小板减少（12%），中性粒细胞减少（6%），恶心（6%），腹泻（6%），厌食（6%），呕吐（6%）和乏力（6%）。Veliparib的最大耐受剂量为250 mg bid。中位PFS为3.6个月，中位OS为9.1个月。在卵巢癌/卵管癌患者中，铂类敏感患者的OS为10.9个月，铂类耐药的患者OS为5.8个月。有1例（3%）客观缓解的患者。总之，这项I期研究中，ABT-888联合低剂量全腹分次放疗的胃肠道症状可以耐受，乏力、骨髓抑制是最常见的毒性反应。唯一的一例缓解者是铂类敏感的、BRCA突变携带者
Veliparib联合拓扑替康，疾病控制率为53%
拓扑替康，是一个DNA拓扑异构酶抑制剂，作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱，从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻，Veliparib联合拓扑替康，应该是不错的搭配。
这项I/II期临床试验，一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者，其中主要是卵巢癌患者，其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次；两个药具体的剂量，则从小剂量开始逐步加量，进行摸索。
结果发现Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天，每一次的剂量是：3mg/m2；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次，每次300mg。主要的副作用是：骨髓抑制（白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和乏力。
疗效方面：51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者，肿瘤完全消失；4名患者，肿瘤明显缩小；另外22名患者肿瘤稳定，且疗效保持超过4个月以上。疾病控制率为53%，携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者，疗效更好！
此外Veliparib联合拓扑替康治疗27例复发的铂类耐药的非BRCA1 / 2种系突变卵巢癌患者。显示CBR为10％（所有稳定疾病）。报告的最常见毒性为G1-G2（疲劳48.1％，腹痛55.5％）和骨髓抑制（G1-G2贫血81.5％，中性粒细胞减少22.2％）。
Veliparib联合环磷酰胺，ORR为37%
Veliparib联合环磷酰胺（CTX）的I期研究共招募了35例晚期实体瘤及淋巴瘤患者，其中13例患者存在BRCA突变。结果显示Veliparib的MTD浓度为60mg，表现出很好的安全性、药物代谢动力学和药物效应动力学性能。另外受试患者中13例取得临床获益，BRCA突变患者中9例获得疾病控制。
Veliparib联合卡铂和PLD，ORR为68%
该研究纳入39例铂敏感复发的上皮OC患者。veliparib与卡铂和PLD组合时的最大耐受剂量MTD是80mg，一天两次，骨髓抑制作为剂量限制性毒性。当添加贝伐单抗时，四联体显示出不可接受的安全性。Veliparib联合卡铂和PLD，17例患者具有完全或部分反应，ORR分别为28％和40％。
Veliparib联合卡铂和紫杉醇，ORR为100％
veliparib联合卡铂和紫杉醇的I期研究招募了9名患有新诊断OC的日本患者。在这种情况下，veliparib显示出活性， ORR为100％且具有可控的安全性，是最常见的3级或4级AE中性粒细胞减少症（78％）和贫血症（56％）。
Veliparib联合卡铂和吉西他滨，ORR为68.9%
该研究招募了75名无法切除或转移性实体肿瘤的患者，其中卵巢癌患者54例，67％为gBRCA突变。这些患者未接受超过2种既往治疗方案。第1天veliparib，卡铂AUC 4，第1天和第8天吉西他滨800 mg / m2，21天一个疗程，然后用veliparib维持治疗。
最常见的3级和4级AE是中性粒细胞减少症（56％）和血小板减少症（53％）。整体毒性特征是可控的。 在OC患者中，gBRCA突变患者的PFS为8.6，ORR为68.9%，而gBRCA-WT为5.9个月，ORR为42.8％。
此外，2018年初，《Cancer》杂志报道PARP抑制剂Veliparib联合顺铂+吉西他滨，治疗BRCA突变的晚期胰腺癌患者，有效率高达77.8%（9名患者，7人肿瘤缩小超过30%）。
veliparib与替莫唑胺也进行了Ⅰ期临床研究治疗黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和肝细胞性肝癌等，都显现出很好的疗效。
Veliparib后续的研究除了联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成抑制剂或者放射疗效之外，还需要确定可能从这种治疗中获得特别益处的患者亚组。虽然BRCA 1和2有害突变最好是对PARP抑制剂敏感性的预测因子，但也应在HRD患者中探索veliparib的疗效。最后，通过改变治疗方式（连续与间歇，并发化疗与维持），最大限度地提高疗效，减小毒性。在毒性管理方面，应特别关注veliparib的神经保护作用。
参考文献：
[1]A Phase I Clinical Trial of thePoly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan inPatients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590
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