偏爱年轻女性的这类乳腺癌，怎么治疗？

乳腺癌是我国女发病率最高的恶性肿瘤，若不幸被诊断乳腺癌后，那该怎么办呢？首先需要明确是哪一种乳腺癌，其中分子分型很重要。通过检测乳腺癌细胞是否表达三个重要蛋白：ER（雌激素受体），PR（孕激素受体）和HER2（人表皮生长因子受体），可以分为四种分子亚型：Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性。不同乳腺癌的治疗是大相径庭的，今天我们继续分享针对HER2阳性的靶向药物。

HER2过表达或HER2基因扩增是影响乳腺癌患者生存的独立预后因素。据报道，约15%-30%乳腺癌患者存在HER2蛋白高表达或基因扩增。以前，HER2阳性乳腺癌治疗效果是非常差的，可以说无计可施。不过随着分子生物学的快速发展，针对这一靶点的人源化单克隆抗体（药物）应运而生，98年赫赛汀（曲妥珠单抗）成功上市，显著提高乳腺癌患者的疗效并延长生存。

虽然赫赛汀效果优异，但是并不是所有HER阳性的患者都能同样获益。早期HER2阳性乳腺癌的十年复发率高达25%，尤其是淋巴结阳性或激素受体阴性，更麻烦。这是因为HER2信号被抑制后，癌细胞还能启动HER3信号通路，这就为今后复发留下隐患。那怎么办？帕妥珠单抗（帕捷特），与赫赛汀联合使用，能同时阻断HER2和HER3，多项研究已证实能够提高HER2阳性乳腺癌患者的疗效并延长生存。

帕捷特与赫赛汀虽然靶向的都是HER2，作用机理却有所不同。帕捷特作为师弟不能独当一面，但却是师兄的好帮手。这张图就清晰地显示了两种单抗的治疗机制差异，帕捷特所结合的CR1区域是二聚化形成的关键区域，结合后可以阻止HER2与其他受体（HER1/HER3/HER4）形成异源二聚体，从而抑制HER2的信号传递，和赫赛汀形成互补的效果。

帕捷特（帕妥珠单抗）获批历史

2012年6月：美国批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、地西他赛联用，用于一线治疗HER2阳性晚期转移性乳腺癌。

2013年9月：美国加速批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、化疗联用，用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。

2017年12月：美国批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、化疗联用，用于复发风险较高的早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。

2018年12月：中国批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、化疗联用，用于复发风险较高的早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。

帕妥珠单抗作用机理、疗效

帕妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，由于其与曲妥珠单抗分别结合不同的结构域，故两者具有互补的作用机制。曲妥珠单抗与HER2的近跨膜结构域结合，抑制HER2的二聚化；而帕妥珠单抗则与HER2的二聚化结构域结合，抑制HER2与其他的HER家族受体的异二聚化。两种抗体均能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，通俗点讲就是能更好调动免疫系统杀伤癌细胞。

晚期转移性乳腺癌的疗效

临床试验CLEOPATRA结果：15.7个月的总生存期延长、6.3个月的无进展生存期延长，32%的死亡风险和病情进展风险降低……能让晚期患者的总体生存期达到56.5个月。[1、2]

新辅助治疗的疗效

临床试验NeoSphere结果：为期12周的帕捷特+赫赛汀+化疗的新辅助治疗使病理完全缓解率显著提高，从29.0%升至45.8%。也就是说，癌细胞在乳腺组织中彻底消失了！[3、4]

辅助治疗的疗效

临床试验APHINITY结果：能降低“高复发风险的早期HER2阳性乳腺癌患者”疾病复发和死亡的风险，与赫赛汀+化疗相比，帕捷特的参战，让患者手术3年后的无复发率达到了94.1%。[5]

无浸润性疾病生存期

另外，帕捷特+赫赛汀+化疗的三药方案，比赫赛汀+化疗的方案，还能多让患者的疾病复发风险相对降低25%。PS：癌症一旦复发往往就很难治疗，能够多降低风险自然是再好不过。[6]

治疗相关不良反应

帕妥珠单抗具有较多不良反应，临床试验显示大部分患者可能不会经历到严重的不良反应，但还是有必要了解相关不良反应，以免耽误处理。该药物最严重的不良反应为心脏毒性和输液反应，前者包括无症状的心功能异常和有症状的充血性心衰；此外，用药期间必须注意避孕和停止哺乳。一般临床上往往与化疗联用，不良反应谱可能受不同化疗方案的影响而略有不同。因此，该药使用期间重点是定期监测全血象（骨髓抑制相关）、肝肾功能和心功能（左室射血分数）的变化。

最常见的不良反应谱：

（1）转移性乳腺癌：与曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用，最常见（＞30%）：腹泻、脱发、中性粒细胞减少、恶心、疲乏、皮疹和周围神经病。

（2）乳腺癌的新辅助治疗：与曲妥珠单抗和多西他赛联用，最常见（＞30%）：脱发、腹泻、恶心和中性粒细胞减少；3周期FEC化疗后联合用药最常见（＞30%）：疲劳、脱发、腹泻、恶心、呕吐和中性粒细胞减少；与多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗联用最常见（＞30%）：疲劳、脱发、腹泻、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。发生率（10-29%）不良反应：食欲下降、口腔溃疡、贫血、肿胀、肌肉疼痛、指甲变化、关节疼痛、呼吸急促、头痛、发热、味道异常、上呼吸道感染、呕吐、瘙痒、失眠、头晕、腹痛、皮肤干燥和过敏反应。

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出现不良反应如何处理

如果用药期间出现发热（≥ 38℃）和寒颤（提示感染可能），呼吸困难、胸痛、心悸、胸闷、气短、咳嗽加重、皮肤变色、面部肿胀、癫痫发作、喉头水肿等需要立即就诊。如出现以下症状建议在24小时内就诊：发热、发冷、喉咙痛、耳痛或鼻窦疼痛、咳嗽伴或不伴咳痰、尿潴留、伤口无法愈合、恶心、呕吐（≥4-5次/24小时）、腹泻（≥4-6次/24小时）、头晕或头晕、严重的头痛、体重增加明显、异常出血或瘀伤、极度疲劳（无法进行正常生活）、肌肉无力、口腔溃疡（局部红肿或溃疡或疼痛）。

心脏毒性、输液反应（包括过敏反应）的监测和处理与前一篇谈到的曲妥珠单抗基本相似，以下为大家介绍关于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用期间发生率较高的部分不良反应的生活小提示。

腹泻最常见：注意补充液体，以纯净水或肉汤等为主；避免或少吃的食物包括：油腻或油炸食品、过多的生蔬菜或水果、浓烈的香料、坚果和爆米花、容易胀气的食品和饮料（豆类、卷心菜和碳酸饮料）、含乳糖和酒精的产品、极热或冷的咖啡和饮料等。必要时可考虑用非处方药洛哌丁胺止泻。

脱  发：脱发管理的重点在于头部的舒适度和对外表暂时改变的不适应，建议在化疗前剪短头发，由于头发往往不会均匀地脱落，失去短发可能比失去长发会令人更容易接受一些，一旦头发开始脱落时，有些患者可能会选择剃光。原则是治疗期间要保持头部温暖和防晒。除了选择合适的假发，帽子和围巾也是不错的选择。

白细胞计数降低、恶心和疲劳为化疗常见不良反应，可参考临床常规推荐处理。

皮  疹：皮疹发生时，需要根据皮疹严重程度进行专科对症处理，如前篇所述。生活中建议穿宽松无刺激性的衣服；洗澡时使用温和的香皂和香水；洗涤和干燥皮肤时轻轻拍打该区域而不是用毛巾或毛巾擦拭；即使是阴天也需要使用防晒霜或穿防护服，避免晒黑，因为化疗期间皮肤对紫外线照射的敏感性可能会增加。

周围神经病变：症状包括手脚麻木、刺痛感（针刺感）或烧灼感，口腔麻木，便秘，肢端触觉下降，位置感（未能看到的自己身体部分的定位能力）下降，腿部无力或痉挛或手和/或脚的任何疼痛，难以拾起或扣上衣服等。受神经病变影响的部分包括手指和脚趾（最常见，常常以长袜手套式方式逐渐向上移动），肠道（可能导致或加重便秘；肠梗阻（肠梗阻）等），还有面部、背部和胸部。虽然周围神经病变的某些感觉或迹象可能突然出现，但通常这种感觉改变会逐渐增加，随着化疗周期增多而加重。这些症状通常在最后一次治疗后约3-5个月达到峰值。异常感觉可能完全消失，或仅部分消失，或身体涉及范围缩小。神经病变恢复需要时间较长，有些可能是不可逆转的，包括症状的强度和受影响的身体区域范围。目前没有用于防治周围神经病变的特效药，因此，患者可在生活中注意防护：可以通过保护感觉下降的区域，如不光脚走路、穿厚袜子和软底鞋；极端温度变化可能会加重症状，需注意在寒冷天气保暖，尤其要注意保护手和脚；洗碗或洗澡或淋浴时也要避免过热的水刺激到病变区域，每天检查皮肤是否有割伤、擦伤、烧伤，特别是手臂、腿、脚趾和手指；也可以考虑简单的舒缓方式：局部按摩和使用乳液和面霜保护皮肤。缓解神经病变引起的便秘的措施：吃富含纤维的食物，如水果（梨、李子）、谷物和蔬菜，增加足够水分摄入，保持适度运动（每天大概20-30分钟的步行）。神经病理性疼痛的防治措施：除必要时的中断化疗或调整治疗剂量以外，一些患者发现诸如深呼吸、放松和引导图像等技术有助于帮助治疗与神经病变相关的疼痛，注意补充维生素，特别是B族复合体家族的维生素，也可以考虑止痛药联合抗抑郁药（如阿米替林）或抗癫痫药物（如加巴喷丁）控制神经性疼痛，中医中药、针灸等也可能起到一定的治疗作用。

参考资料

1.Swain S M, Kim S B, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, anddocetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overallsurvival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3study[J]. The Lancet Oncology, 2013, 14(6): 461-471.

2.Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, anddocetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. New England Journal ofMedicine, 2015, 372(8): 724-734.

3.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. Efficacy and safety ofneoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomisedmulticentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(1):25-32.

4.Gianni L, Pienkowski T, Im Y H, et al. 5-year analysis ofneoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced,inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): amulticentre, open-label, phase 2 randomised trial[J]. The Lancet Oncology,2016, 17(6): 791-800.

5.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvantpertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.

6.Debiasi M, Polanczyk C A, Ziegelmann P, et al. Efficacy ofAnti-HER2 Agents in Combination With Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy forEarly and Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer Patients: A NetworkMeta-Analysis[J]. Frontiers in oncology, 2018, 8.

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科室介绍

浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科正式成立于2012年，是我省唯一专注乳腺肿瘤内科治疗的亚专科，开放床位123张，共有医护人员40余人，其中博士生导师1人，主任医师4人，副主任医师4人，学科带头人王晓稼，后备学科带头人陈占红、郑亚兵。拥有博士学位7人，硕士学位6人，至今培养博硕士研究生20余名。是中国临床肿瘤学乳腺癌专家委员会常委和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委单位、浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员和乳腺癌专业委员会侯任主任单位、浙江省免疫学会副理事长兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员单位、浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会主任委员单位，有11人在省级以上协会担任委员等职务至少一项，含国家级常委、省级主委、侯任主委和副主委。

科室擅长化疗、靶向治疗以及内分泌治疗等综合治疗手段，整体诊治水平在省内处于领先地位，并在省内外享有很高知名度，是国家卫计委乳腺癌合理用药专家组成员兼乳腺癌区域规范化培训基地，始终以国际较前沿的治疗理念服务于广大患者，近年来，每年收治乳腺癌患者近8000人次，为我省之较。

作为国内重要的临床研究分中心，科室参与国内外多中心新药临床研究50余项，覆盖所有近年来在我国上市和将上市的抗乳腺癌新药，包括帕妥珠单抗、T-DM1、CDK4/6抑制剂和吡咯替尼等，临床研究数量与质量居国内前列。开展自发临床研究10余项，侧重于解决临床实践中的难点，并以“精准医疗”为导向，多层次开展基于二代测序的乳腺癌精准诊治，包括复发监测、敏感筛查和耐药预测等，均取得了较好的成效。

坚持临床与科研并重，我科已主持国家自然科学基金和省科技重大专项等课题共40余项，在国内外发表论文200余篇，其中SCI论文30余篇。主编或参编专著10余部，其中主编3部、副主编1部。研究成果获浙江省医药卫生科技奖二、三等奖。

科室已连续10年举办国家级继续医学教育项目“乳腺癌内科治疗新进展”，建立了杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）、杭州湘湖乳腺癌中青年论坛和浙江省晚期乳腺癌协作组，参与浙江省“青茹有约”乳腺癌专家沙龙。创办了浙江省乳腺癌“康俪沙龙”患者俱乐部、“QQ患教交流群”以及FM95“粉红星期六”科普频道等医患交流平台。

学科带头人王晓稼主任参与了《CSCO乳腺癌指南》、《中国晚期乳腺癌（ABC）共识》、《HER-2阳性乳腺癌共识》、《乳腺癌骨转移共识》、《乳腺癌血脂管理共识》和《乳腺癌骨保护共识》等多部国内指南与共识的制定。