时隔半年，胶原蛋白产品又再火起来了。
在社交平台小红书上，有一篇笔记关注度很高，标题是“如果我注射胶原蛋白之前看到这篇就好了”，很多人在评论区分享自己对胶原蛋白填充剂的理解，和踩过的坑。小红书上这样的话题，往往是一款新产品成为爆品后的标配。
1年前的6月，胶原蛋白企业巨子生物上市，曾掀起了这种高端原料在一级市场上的投资热潮。不到1年时间，创健医疗、未名拾光、典晶生物等多家致力于实现胶原蛋白规模化生产，并建立下游产品品牌的创新企业获得机构注资，吸金总额数亿元，君联资本、IDG资本、鼎晖、越秀产业基金、元禾控股等顶级专业机构纷纷入局。
上个月，锦波生物登陆北交所，胶原蛋白行业的竞争梯队已然初步形成。在锦波生物的招股说明书中，记载了2021年刚获批上市的重组人源化胶原蛋白植入剂的惊人战绩。这款售价不菲的轻医美真皮填充剂，短短1年半即卖出近1.5亿元，直接带动了企业整体收入增长，也将这个爆款频出的行业，再度推到聚光灯下。
古老原料的新势能
一直以来，胶原蛋白作为一类特殊的产品，用途很难被定义，但爆品频出。
胶原蛋白首先是一种相当传统的医用材料。公元前2世纪，罗马医学家就使用来自于肠的胶原材料作为缝合线，修复断裂肌腱。时至今日，胶原蛋白线仍然是手术缝合中十分重要的线型材料。
在叠加复杂工艺后，胶原蛋白被用作软组织填充材料。上世纪80年代，艾尔建、强生等海外医药巨头，尝试开发用途更加广泛的胶原蛋白产品。1981年，艾尔建旗下的牛胶原真皮填充剂Zyderm获得FDA批准上市，点燃了全球轻医美的第一波热潮。
胶原蛋白是人体中含量最多的蛋白质，它有很强的组织支撑作用。注入体内后，胶原蛋白可以和人体自有胶原一起支撑皮肤，而分散的胶原则形成柔软、粘稠的纤维结构，能使凹陷恢复，实现支撑填充效果。据统计，到1995年，全球有超过100万名患者使用牛胶原进行治疗，胶原蛋白占据软组织填充剂市场90%的份额。
胶原蛋白作为软组织填充剂的热度，持续20多年，直到被玻尿酸、肉毒素替代。2004年前后，持久性、安全性更好，实现了规模化生产工艺的透明质酸后来居上，早期的胶原蛋白填充剂悉数退出了历史舞台。几年间，强生旗下人源胶原蛋白重磅产品Evolence停产，艾尔建也撤销了胶原产品线。
胶原蛋白产品进入更多国人视线，是在叠加了修复、保湿等功能性护肤的热门概念后。2019年，网络直播带货，让医美面膜成为爆品。几个知名品牌的医美面膜供不应求，单价和销量水涨船高之下，背后的生产商迎来了巨大的商业成功。数据显示，2019年，敷尔佳、巨子生物、创尔生物等医美面膜厂商营收大涨。其中，敷尔佳的营收从上年的3.7亿元暴增至13.4亿元，是当年医美面膜热的最大赢家，巨子生物和创尔生物则分别狂揽9.57亿元和3.02亿元营收。
但医美面膜热很快被遏制。2020年，国家药监局明确提出，不存在“械字号面膜”和“医美面膜”，行业的急剧增长被踩下急刹车。回归理性的医用敷料，仍然是手术后伤口恢复、慢性湿疹和过敏皮肤修复、医美光电项目后皮肤维养的关键工具。
胶原蛋白填充剂开始受到关注，是在2017年前后。注射玻尿酸带来的严重丁达尔现象，让许多爱美女性望而却步。胶原蛋白为乳白色、不透光，可以起到即刻遮盖的效果，逐渐成为眶周填充的主要注射材料。2021年，锦波生物的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维获批上市，成为同类中首款获得医疗器械资质的产品。这款重组人源化胶原蛋白植入剂甫一上市，即成为爆款。胶原蛋白填充剂的应用，也从眶周向泪沟、鼻翼、唇部等部位拓展。
诚然，胶原蛋白填充剂作为轻医美填充材料的应用，才刚刚起步。过去2年间，胶原蛋白填充剂纷纷上架各地美容机构，玻尿酸、肉毒素仍然是具有压倒性市场优势的存在。根据弗若斯特沙利文数据，2021年，国内胶原蛋白在注射填充材料产品的市场规模约37亿元，占比8.7%，同期透明质酸和肉毒素针剂的市场规模约为217亿元和 139 亿元，占比 51.2%和 32.8%。
从医用材料、软组织填充剂，到医用敷料、真皮填充剂，漫长的市场教育之下，胶原蛋白成为特别容易产出下游爆品的生物材料。
一切皆可胶原蛋白
胶原蛋白爆品频出的一个原因，在于本身的类型多样。在脊椎动物中，共有29种不同的胶原蛋白，它们结构各异 ，能够实现多元化的功能。
按照结构是否为纤维状，胶原蛋白可以分为纤维状和非纤维状两大类。其中，纤维状胶原蛋白主要承担细胞支架的功能，固定细胞位置、发挥锚定作用，也为组织提供拉伸强度和刚度，比如I型、II型、III型、V型、XI型胶原蛋白等，均属于纤维状胶原蛋白。而非纤维蛋白，则进一步细分为基底膜胶原蛋白、短链胶原、FACIT、跨膜胶原蛋白等，常见的典型代表是IV型胶原蛋白。
在全部29类胶原蛋白中，I 型胶原在所有胶原中含量最高，约占胶原总量的 80%-90%，主要分布在皮肤、肌腱等组织，主要承担细胞支架的功能。III型胶原蛋白目前热度最高，是真皮填充材料首选的胶原蛋白类型，它在新生儿皮肤中含量较高，主要有修复功能。
与透明质酸、壳聚糖、聚乳酸等线性结构材料不同，胶原蛋白的生物活性由其特殊的三螺旋结构决定。胶原蛋白具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性等特性，还能促进细胞生长、促进细胞粘附、与新生细胞和组织协同修复创伤。
随着人类对胶原蛋白结构性功能探索的不断深入，胶原蛋白新产品的高端化趋势也变得明显。具体而言，胶原蛋白的下游应用，主要在生物医用材料和功能性化妆品两个方面探索高端新品。一位曾密集接触国内胶原蛋白厂商的投资人告诉动脉网，实际上，在绝大多数的胶原蛋白应用场景中，还没有出现足够优秀的产品，胶原蛋白的应用潜力还没有被充分挖掘。
生物医用材料方面。近年间，胶原蛋白的材料形式和应用范围不断拓展，出现了胶原凝胶、海绵、纤维、薄膜等多种材料形式，对应了眼角膜保护材料、黏膜修复材料、人工皮肤、心脏瓣膜、骨、可注射胶原材料和药物载体等相对高端的下游产品。据弗若斯特沙利文，2017年至2021年间，国内胶原蛋白生医材料市场规模从10亿元增至 32亿元，预计到2027年，将增至199亿元。
功能性护肤品作为胶原蛋白产品开发的大潜力场景，关注度颇高。过去2年间，以胶原蛋白命名的产品数量从1980个增至3023个。具体而言，胶原蛋白普遍应用于化妆水、精华、乳液、面膜等品类，逐步向高端线延申。据弗若斯特沙利文，2017-2021 年中国功效性护肤品市场规模从133亿元增至308亿元。
从实验室的效果来看，重组胶原蛋白表现出优秀的保湿性能。数据表明，含0.1%类人胶原蛋白的化妆水或乳液，其保湿性能优于不含类人胶原蛋白的实验样品。而补水，正是消费者的第二大皮肤痛点。有研究表明，一半以上女性认为，粗糙、干燥、暗黄是困扰她们最多的皮肤问题。
20世纪80年代，国外护肤品品牌商早在就将胶原蛋白应用于化妆品领域，但大多数具有原料优势的厂商，更专注于医用材料、食品领域等，在化妆品领域涉足不深。这为国内胶原蛋白化妆品品牌提供了机会。2009年，巨子生物开始布局重组胶原蛋白护肤产品的大规模生产，研发出多款保湿、修复功能显著的相关产品。2023年1月，创健医疗旗下的重组XVII型胶原蛋白，被成功收入国际化妆品原料目录，是国内护肤品牌高端化的重要参与者。
资金扎堆的重组法，
能破解胶原蛋白的量产之困吗？
与透明质酸在爆发之初即实现了高效量产不同，胶原蛋白的产能瓶颈一直是极大的困扰。这背后的原因在于，如何在规模化生产的同时，保持胶原蛋白重要的三螺旋结构，目前还没有足够好的解决方案。
作为一款应用场景广阔的上游原料，全球胶原蛋白产能可谓捉襟见肘。根据Frost & Sullivan数据，2020年，全球透明质酸销量达到600吨。相比之下，具备规模化胶原蛋白生产能力的企业很少，而作为动物源性胶原蛋白龙头，双美胶原蛋白产能为1.8 吨，长春博泰在完成产能扩建后，年产水解胶原也只有12吨。
从技术路径上看，目前主流的胶原蛋白制备方式有2种，即提取和重组。其中，提取法需要从最终的完整形态自上而下拆解和提纯，来获得胶原蛋白分子；重组法则从自下而上，从更低层次的氨基酸序列组装并诱导合成胶原蛋白分子，得到胶原蛋白分子后，再根据最终想要获得的产品形态进行下一步操作。
由于采用提取法制备胶原蛋白，存在养殖管理限制等复杂问题，重组法被视为胶原蛋白实现量产的潜力方向。相比动物源提取方式，重组胶原通过构建、发酵、纯化等3个环节制备，工艺流程可控，生产周期更短、纯度更高，此外，重组胶原是将目的基因按照人胶原基因进行特殊设计后导入载体，再表达，具有高人体亲和性、安全性更高。
从一级市场上的资金偏好来看，重组胶原蛋白项目是专业机构重金押注的对象。2022年8月，主攻以合成生物学方式生产胶原蛋白等创新生物材料的创健医疗，在早期的A轮融资中即吸金2亿元，成为垂直赛道中的明星项目。此外，在过去2年间完成新一轮融资的态创生物、崇山生物、典晶生物等，均选择了以合成生物学为内核的技术平台。风投资金的大举流入，无疑加速了重组胶原蛋白产业的成长。数据显示，2017年至2021年间，国内重组胶原蛋白市场规模的年复合增长率高达63.0%，而动物源胶原蛋白的同期增速则仅21.8%。
不过，现阶段的重组法胶原制备，缺陷十分明显。一方面，重组胶原含量较低，距离真正的规模化生产，还需要持续的技术突破和产能扩张；另一方面，现阶段的重组胶原，三螺旋往往不完整，最终产品的功能可能并不如预期。
一位从业者告诉动脉网，从国内现有的技术来看，还无法重组全长完整四级结构的胶原蛋白，“从生物学角度看，市面上的重组胶原，其实是一个胶原蛋白多肽。”从这个意义上讲，至少在现阶段，重组胶原蛋白不能用作从动物来源提取的胶原蛋白的替代品。“大多数研究人员更多地关注重组胶原蛋白的胶原蛋白肽片段，而忽略了高级结构对其性能的显着影响。”另一位从业者表示。
通常，胶原多肽分子量为8000道尔顿左右，常规完整胶原蛋白的分子量则达到10-30万道尔顿。胶原多肽即便具备了一定的三螺旋结构，具备了细胞粘附性，也无法呈现全长胶原蛋白的高拉伸强度柔韧性，及生物降解的性能。换言之，胶原多肽作为真皮填充剂，其支撑、修复作用有限。
重组胶原蛋白的这种功能性差异，让一些投资人迟疑。有投资人向动脉网表示，就表示，更看好动物源性胶原蛋白，“成本低，性能也更稳定。”但更多投资人表示，随着各种合成生物学技术的介入，重组胶原蛋白有可能在短期内突破功能性难题。
从手术缝合线到真皮填充剂，胶原蛋白的新应用，或许早已突破了人们最初的想象。作为一款生命科学上游[lz3] 原料，胶原蛋白难得地充满了爆发力。我们希望看到在技术创新的动下，这棵老树能不断开出新芽。
*封面图片来源：123rf
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