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理论学习(2020.4.10):学习中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2019年版)

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乳腺癌筛查:

  • 年龄:建议40岁-70岁,如有高危因素提早到40岁以前;

  • 措施:50岁以上以钼靶为宜,以下的或致密乳腺彩超作为补充,高危的可结合MRI;不支持红外线检查及核素扫描等;

  • 频次:一般的1-2年一次,高危的1年一次;

  • 高危定义:(1)乳腺癌遗传倾向者;⑵ 既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌(LCIS)的患者;⑶ 既往30岁前接受过胸部放疗;

乳腺X线及彩超BIRADS分类恶性可能性(因两者基本相同,故放一起):

  • 0类:评估不完全,需要完善其他检查

  • 1类:恶性可能性为0%

  • 2类:正常结果,恶性可能性为0%

  • 3类:恶性 可能性为0%~2%

  • 4A类:其恶性的可能性为2%~10%

  • 4B类:恶性的可能性为10%~50%

  • 4C类:恶性的可能性为50%~95%

  • 5类:恶性可能性≥95%

  • 6类:已经活检证实的

乳腺MRI(对乳腺更敏感)的适应证:

  • 经X线或彩超检查无法确定时

  • 乳腺癌术前分期

  • 新辅助治疗效果评估

  • 腋窝淋巴结转移寻找原发灶

  • 保乳术后与成形术后随访

  • 高危人群的筛查

  • MRI引导下穿刺活检

影像学引导下乳腺组织学活检:

  • 适应证:BIRAD≥4类或部分3类病灶,若有必要时也可考虑活检

  • 方法:空芯针穿刺活检、真空辅助活检和钢丝定位手术活检

浸润性乳腺癌保乳治疗:

  • 适应证:临床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌以及部分降期后的临床Ⅲ期

  • 禁忌证:⑴ 妊娠期间放疗。对于妊娠期妇女,保乳手术可以在妊娠期完成,而放疗可以在分娩后进行。⑵ 病变广泛,且难以达到切缘阴性或理想保乳外型。⑶ 弥漫分布的恶性特征钙化灶。⑷ 肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性,再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者。⑸ 患者拒绝行保留乳房手术。⑹ 炎性乳腺癌。

  • 谈话要点:⑴ 早期乳腺癌患者保乳治疗和全乳切除治疗后生存率及远处
    转移的发生率相似。⑵ 保乳治疗包括保乳手术和术后的辅助放疗,其中保乳手术包括肿瘤的局部广泛切除及腋窝淋巴结清扫或SLNB。⑶ 术后全身性辅助治疗基本上与乳房切除术相同,但因辅助放疗,需要增加相关治疗的费用和时间。⑷术后均有一定的局部复发率,保乳5年局部复发率为2%~3%(含第二原发乳腺癌),全乳切除约为1%,保乳治疗患者一旦出现复发仍可接受补救性全乳切除术±乳房重建。⑸ 保留乳房治疗可能会影响原乳房的外形。⑹ 医师手术时有可能根据具体情况更改为全乳切除术。术后石蜡切片病理学检查如切缘为阳性则可能需要二次手术。⑺ 有乳腺癌家族史或乳腺癌遗传易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突变)者,有相对高的同侧乳腺癌复发或对侧乳腺癌再发风险。

  • 注意:若临床腋窝淋巴结阳性,直接清扫;若临床阴性,则前哨淋巴结活检

  • 术后放疗:原则上都要放疗,但以下情况也可以考虑豁免放疗:⑴如患者年龄65岁以上。⑵ 肿块不超过2 cm。⑶ 激素受体阳性。⑷ 切缘阴性且可以接受规范的内分泌治疗。

  • 注意:不化疗的放疗时间以术后4周以上,8周以内为宜;可与内分泌治疗或曲妥珠单抗同时进行;化疗的完成化疗后2-4周内开始进行。

前哨淋巴结活检指南:

  • 意义:对于腋窝淋巴结阴性的患者,可安全有效地替代ALND;对于SLN 1~2枚转移的患者,亦可有条件地安全替代ALND。

  • 适应证:早期浸润性乳腺癌;腋窝临床阴性或虽阳性经新辅助治疗后阴性;导管内癌;腋窝临床阴性经新辅助治疗后的

  • 禁忌证:炎性乳癌;腋窝阳性新辅助治疗后仍阳性;临床查体腋窝阳性并经穿刺活检证实

  • 操作注意:示踪剂是蓝染料或核素示踪剂(推荐联合使用,也可单用);注射部位肿瘤表面的皮内或皮下、乳晕区皮内或皮下及原发肿瘤周围的乳腺实质内均相似,均可;注射时间上核素示踪剂术前3~18h,采用皮内注射可以缩短到术前30min,蓝染料术前10~15 min注射;时机上SLNB应先于乳房手术。

全乳切除术后放疗:

  • 指征:⑴ 原发肿瘤最大直径≥5 cm,或肿瘤侵及乳房皮肤、胸壁。⑵ 腋窝淋巴结转移≥4枚。⑶ 淋巴结转移1~3枚的T 1-2 期的需权衡:年龄≤40岁,腋窝淋巴结清扫数目小于10枚时转移比例大于20%,激素受体阴性,HER2过表达,组织学分级高,以及脉管侵犯阳性等。⑷T1-2期乳腺单纯切除联合前哨淋巴结活检,如SLN阳性,在不考虑后续腋窝清扫时,推荐术后放疗;如不考虑放疗,则推荐进一步腋窝清扫。

  • 时序:应在完成末次化疗后2~4周内开始。内分泌治疗与放疗可以同期或放疗后开始。曲妥珠单抗治疗心功能正常就可以与放疗同时使用。

乳腺癌术后复发风险分组:

乳腺癌分子分型的标志物检测和判定:

不同分子分型的推荐治疗:

术后辅助化疗:

  • 适应证:⑴ 浸润性肿瘤大于2 cm。⑵ 淋巴结阳性。⑶ 激素受体阴性。⑷ HER2阳性(对T 1a 以下患者目前存在争议)。⑸ 组织学分级为3级。

  • 注意:以上单个指标并非化疗的强制适应证,辅助化疗方案的制定应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿,以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等。

  • 化疗方案:① 以蒽环类药物为主的方案,如CAF、A(E)C、FE100C方案(C:环磷酰胺,A:多柔比星,E:表柔比星,F:氟尿嘧啶),在我国,用THP代替多柔比星也是可行的,THP推荐剂量为40~50 mg/m 2 。② 蒽环类与紫杉类药物联合,如TAC(T:多西他赛)。③ 蒽环类与紫杉类药物序贯方案,如AC→T/P(P:紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽环类药物的联合化疗方案,优选TC方案,其他方案还包括CMF方案(M:甲氨蝶呤)等。

  • 注意1:绝经前患者(包括激素受体阳性或阴性),在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能。推荐化疗前1~2周给药,化疗结束后2周给予最后1剂药物。

  • 注意2:蒽环类药物有心脏毒性,使用时必须评估LVEF,至少每3个月1次。

术后辅助内分泌治疗:

  • 适应证:激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者。

  • 绝经前治疗选择:他莫昔芬、卵巢功能抑制加他莫昔芬、卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂。

  • 注意:芳香化酶抑制剂和黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可导致骨密度(BMD)下降或骨质疏松,因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测,以后在药物使用过程中,每12个月监测1次BMD,并进行BMD评分(T-要core)。T-score小于-2.5,为骨质疏松,可开始使用双膦酸盐治疗;T-score为-2.5~-1.0,为骨量减低,给予维生素D和钙片治疗,并考虑使用双膦酸盐;T-score大于-1.0,为骨量正常。

  • 是否延长治疗的建议:

术后辅助抗HER2治疗:

  • 适应证:⑴ 淋巴结阳性和(或)激素受体阴性:推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗;已经完成1年曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性、淋巴结阳性的高危患者,建议加用来那替尼。⑵ 淋巴结阴性、原发浸润灶大于0.5 cm HER2阳性:推荐使用曲妥珠单抗。⑶ 淋巴结阴性、原发肿瘤在小于0.5 cm:如果ER阴性且肿瘤大小接近5 mm,可以考虑每周紫杉醇或TC×4+曲妥珠单抗。⑷ 淋巴结阴性、原发肿瘤在小于0.5 cm时,ER阳性:不推荐使用曲妥珠单抗。⑸ 肿瘤体积小但有淋巴结微转移的患者,可考虑每周紫杉醇或TC×4+曲妥珠单抗辅助治疗。

  • 用药方案:曲妥珠单抗6 mg/kg(首次剂量8 mg/kg)每3周方案,或2 mg/kg(首次剂量4 mg/kg)每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年,可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。帕妥珠单抗,3周1次,剂量为420 mg(首次剂量为840 mg),共1年。

  • 注意:与蒽环类药物同期应用必须慎重,但可以在前、后阶段序贯应用。

术前新辅助治疗:

  • 适宜人群:将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌;将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌;以及获得体内药敏反应的相关信息,从而指导后续治疗以期改善患者预后。

  • 适应证:⑴ 临床分期为ⅢA(不含T 3 、N 1 、M 0 )、ⅢB、ⅢC期。⑵ 临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T 3 、N 1 、M 0 )期,对希望缩小肿块、降期保乳的患者。

  • 定义:未发现远处转移的乳腺癌患者,在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前,以全身系统性治疗作为乳腺癌的第一步治疗。乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗及新辅助内分泌治疗。

  • 注意1:相同方案和疗程的新辅助治疗的效果与辅助治疗的效果是一样的,且可以使部分不能保乳的患者获得保乳的机会,部分不可手术的患者获得手术的机会;但是一部分患者(小于5%)在新辅助化疗的过程中可能出现进展而失去手术机会。

  • 注意2:若2个周期化疗后肿瘤无变化或反而增大时,应根据实际情况考虑是否需要更换化疗方案或采用其他疗法。

  • 治疗前准备:基线测量、常规检查与化验、组织学诊断与免疫组化、肿大淋巴结要穿刺明确、推荐在新辅助治疗前对临床淋巴结阴性的患者进行腋窝SLNB、化疗内分泌与抗HER2治疗与术后辅助类似方案。

  • 注意:新辅助内分泌治疗应持续5~8个月或至最佳疗效;在治疗有反应或疾病稳定的患者中,推荐手术前用完所有的既定周期数。

  • 评估时机:在治疗第2个周期末,即计划第3个周期之前全面评估疗效。

  • 注意1:早期评估为疗效不佳的患者建议多学科讨论决定后续全身治疗和(或)局部治疗措施。对可手术患者,2个周期后肿瘤疗效不佳应及时调整治疗策略,谨慎更换药物方案或可以尽早改行外科手术治疗。

  • 注意2:对完全缓解或部分缓解的患者,目前推荐完成既定的新辅助治疗疗程。专家推荐对新辅助化疗患者在术前即完成辅助化疗的总疗程数(如6或8个周期),术后可不再化疗。

  • 行手术后的后续治疗:化疗按新辅助与术后辅助总疗程6-8次确定;内分泌治疗按总计5年或以上(视前面的内分泌治疗选择)确定;抗HER2按总计1年计算。

晚期乳腺癌解救性全身治疗

  • 原则:包括复发和转移性乳腺癌,是不可治愈的疾病。应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检。当全身药物治疗取得较好的疗效时,可考虑姑息性的局部治疗,对于经过全面评估后认为适合根治性局部治疗的局部区域复发的乳腺癌,应当给予根治性治疗。例如,保乳术后复发的患者可行全乳切除,胸壁或区域淋巴结复发的可行受累部位及淋巴结切除,之前未经放疗的可加用局部放疗,再次辅助化疗、靶向治疗和内分泌治疗具有一定的价值。

  • 原发性内分泌治疗耐药:(1)术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移;(2)转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。

  • 继发性内分泌治疗耐药:(1)术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移;(2)在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移;(3)针对转移的一线内分泌治疗大于等于6个月出现疾病进展。

  • 用药选择:有内脏危象时首选化疗;初治Ⅳ期未经内分泌治疗或内分泌治疗结束1年以上的的首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(芳香化酶抑制剂等),或单药内分泌治疗(氟维司群或芳香化酶抑制剂);辅助内分泌治疗期间或结束1年内复发转移乳腺癌首选CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。原发耐药的后续治疗首选化疗,或可尝试更换内分泌治疗联合靶向治疗(CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂)。

  • 注意:绝经前患者在卵巢功能抑制基础上,可参照绝经后乳腺癌处理。

  • 内分泌解救治疗(二线及以上)的选择及注意事项:⑴ 尽量不重复一线用过的药物。⑵ 他莫昔芬治疗失败的可选氟维司群(500 mg)或芳香化酶抑制剂。⑶ 一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂(加或不加依维莫司)或氟维司群(500 mg);若未证实有他莫昔芬抵抗,也可选用他莫昔芬。⑷ ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗,随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。⑸ 最近一次内分泌治疗进展但获益的患者,可继续内分泌治疗,除非出现内脏危象。

  • 晚期乳腺癌化疗适应证:⑴ 激素受体阴性。⑵ 有症状的内脏转移。⑶ 激素受体阳性但对内分泌治疗耐药。

  • 注意:联合应用贝伐珠单抗,但OS未见延长,应慎重选择;PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者,一线除化疗外还可选择白蛋白结合型紫杉醇周疗+PD-L1单抗。

  • HER2阳性的晚期乳腺癌治疗注意事项:(1)可与内分泌同时用;(2)含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中,后续治疗应继续阻滞HER2通路。

随访和评估:

  • 频率:⑴ 术后2年内,一般每3个月随访1次。⑵ 术后3~5年,每6个月随访1次。⑶ 术后5年以上,每年随访1次,直至终身。

  • 项目:见下表

  • 上肢淋巴水肿的程度分级:患侧上肢周径比对侧上肢周径长<3 cm为轻度水肿,3~5 cm为中度水肿,>5 cm为重度水肿。

  • 血脂异常的评估:接受内分泌药物(如他莫昔芬或第三代芳香化酶抑制剂等)治疗的患者,应当评估血脂(胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等)情况判断是否存在血脂异常。

  • 骨质疏松的评估:服用第三代芳香化酶抑制剂的患者需在药物使用前及每年随访时进行骨密度检测及骨折风险评估,以判定骨折风险属低危、中危或高危。

  • 上肢功能锻炼:① 术后1~2 d:握拳、伸指、屈腕;② 术后3~4 d:前臂伸屈运动;③术后5~7 d:患侧的手摸对侧肩、同侧耳(可用健肢托患肢);④ 术后8~10 d:练习肩关节抬高、伸直、屈曲至90°;⑤ 术后10 d后,肩关节进行爬墙及器械锻炼,一般应在1~2个月内使患侧肩关节功能达到术前或对侧同样的状态。

  • 生育:以下情况可考虑生育:⑴ 乳腺原位癌患者手术和放疗结束后。⑵ 淋巴结阴性的乳腺浸润性癌患者手术后2年。⑶ 淋巴结阳性的乳腺浸润性癌患者手术后5年。⑷ 需要辅助内分泌治疗的患者,在受孕前3个月停止内分泌治疗(如戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬等),直至生育后哺乳结束,再继续内
    分泌治疗。

乳腺原位癌:

  • LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小,具有癌变间期长、双侧乳房和多个象限发病的特点。

  • 若穿刺活检提示为经典型LCIS患者,则可以进行常规的影像学随访而不行开放活检。若穿刺活检提示为多形性LCIS或穿刺活检结果与影像学检查不符,需行开放活检以除外DCIS及浸润癌。

  • LCIS患者病灶切除后,如果没有合并其他癌变,可以考虑随访观察。此外,放射治疗是不被推荐。

  • 2014年,NCCN降低乳腺癌风险指南将他莫昔芬作为绝经前乳腺癌高危女性预防用药的Ⅰ类推荐药物,将他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦及阿那曲唑作为绝经后乳腺癌高危妇女预防用药的Ⅰ类推荐药物。

导管内癌:

  • 全乳切除术对98%的DCIS患者是一种治愈性处理方法。

  • 肿块切除(不包括腋窝淋巴结清扫)+全乳放疗与乳房切除术有相似的生存率。

  • DCIS的安全切缘距离为2 mm。

  • 单纯DCIS的患者,不应当直接进行全腋窝淋巴结清扫。国内推荐前哨淋巴结活检。

  • DCIS保乳手术后行全乳放疗可以降低约50%的同侧复发风险。对临床医师评估为复发风险“低”的患者,可仅行保乳手术而不接受放疗。

  • 以下情形考虑采用内分泌治疗5年:⑴ 接受保乳手术(肿块切除术)加放疗的患者,尤其是ER阳性的DCIS患者;⑵ 仅接受保乳手术的患者。

  • 即使HER2阳性,抗HER2治疗未推荐。

HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识:

  • 药物:第1个:曲妥珠单抗;2007年:拉帕替尼;2012年:帕妥珠单抗;2018年国产:吡咯替尼。

  • HER2阳性复发转移乳腺癌治疗:以抗HER2为基础。一线治疗方案首选帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物。也可其他。二线治疗方案T-DM1(国内未上市)。对以曲妥珠单抗为基础的方案治疗失败的乳腺癌患者,可选用拉帕替尼联合卡培他滨,吡咯替尼联合卡培他滨也是一种优选方案。经曲妥珠单抗联合化疗药物治疗出现疾病进展后,可保留曲妥珠单抗继续使用,而换用其他化疗药物。也可以选择双靶向治疗。

  • 曲妥珠单抗使用指征:⑴ 淋巴结阳性。⑵ 淋巴结阴性:T 1c 及以上,T 1b 可推荐,T 1a当伴有高危因素者(如激素受体阴性、脉管侵犯阳性等)。⑶ 目前尚无HER2阳性微浸润癌患者能从靶向联合化疗中获益的证据。⑷ 在具体的临床操作中,对T 1a ~T 1b 之间的患者,需结合其年龄、心脏状况、肿瘤的组织学分级等因素综合考虑。

乳腺癌局部和区域淋巴结复发:

  • 保乳术后同侧乳房复发:补救性乳房切除是最主要的局部治疗手段。再次保乳手术也可作为乳房切除术的替代方法。腋窝处理视前次治疗时如何采取合适的措施。

  • 胸壁复发:结节可切除者,推荐局部广泛切除。放射治疗可以显著降低再次复发率,是局部区域性复发患者综合治疗的主要手段之一。不可切除则先全身治疗之后再切除或综合考虑再放疗等措施。

  • 孤立的腋窝淋巴结复发:手术切除为主要的治疗手段,若以往未行腋窝淋巴结清扫,则需要补充清扫。已清扫过的行病灶切除。

  • 锁骨上淋巴结复发:放疗或清扫。

骨转移的治疗:

  • 诊断:ECT可以作为初筛检查,X线、CT和MRI可以明确有无骨转移,PET/CT的价值尚待进一步研究。

  • 原则:全身治疗为主,其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移性乳腺癌的基本药物治疗,双膦酸盐类可以预防和治疗SRE。手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段,放射治疗是有效的局部治疗手段。

  • 双膦酸盐类药物:第1代:氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择;第2代:帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠:用量和用法:帕米膦酸盐静脉滴注,每次60~90 mg,输注时间不短于2 h,每3~4周用药1次。第3代:唑来膦酸盐4 mg,静脉注射大于15 min,每3~4周注射1次。伊班膦酸盐6 mg,静脉注射大于15 min,每3~4周注射1次。

  • 预防性用(内分泌治疗导致骨质疏松,测定后需要用):每3~6个月使用1次。

乳腺癌患者BRCA1/2基因检测的建议:

  • 原因:携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加,其他如卵巢癌、输卵管癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤及黑色素瘤等发病风险也增加,男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。

  • 建议:按下表

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