一、他汀破局用的全是中小剂量
1994年公布北欧完成的血脂干预（降胆固醇）的里程碑研究--4S，及其之后有代表性的五项研究，使人类首次看到通过一类统称“他汀”的药物，不仅能减少心肌梗死、卒中和心血管死亡，还能降低总死亡率，即延年益寿！
但应强调，所有这些研究都是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的中小剂量与安慰剂对照的临床试验做出来的。因为与安慰剂相比，这些他汀的中小剂量都能使低密度脂蛋白胆固醇相对下降超过20%。
糖尿病和老年高危高血压患者冠心病一级预防的两个试验（CARDS与ASCOT）都是用小剂量阿托伐他汀（10mg）与安慰剂对照做出来的。同样，与安慰剂对比，10mg的阿托伐他汀可使低密度脂蛋白相对降幅达到20%。
而美国NIH主导的大规模高血压研究中，用小剂量他汀（普伐他汀20mg）在高危高血压患者未能见到致命/非致命心肌梗死减少。因为研究虽有对照组，但试验设计为开放（非双盲），医生和患者都知道谁用了他汀和谁没用，因而研究设计分在不使用他汀的患者，在研究过程中，不同程度用了不同的降胆固醇药物。因此，用药组与对照组之间低密度脂蛋白胆固醇的降幅没有拉开足够差别（仅10%左右），研究结果为阴性，即他汀治疗未获益。
他汀预防治疗动脉粥样硬化性心血管病的主体主导作用是通过降坏胆固醇实现的！他汀不是神药，在临床意义上，没有或极小可能有降坏胆固醇以外的获益（多效性，尤其抗炎症作用）。
日本的众多他汀研究，都是用小剂量和安慰剂对比，获取的阳性结果。
二、他汀大剂量高强度的前因后果
美国一家企业收购了一家研发阿托伐他汀的药企，阿托伐他汀最大剂量80mg在美国和中国都获食品和药品监管部门批准使用。
收购阿托伐他汀时，五个与安慰剂对照的临床试验已充分证明，他汀是历史上所有降脂药物中唯一的一类可降低总死亡率的药物。
科研者的探索兴趣与药企的商业利益自觉不自觉成为合作伙伴，进而探讨（1）强化降脂更多获益和（2）他汀类药物降坏胆固醇以外附加的作用---多效性（集中在抗炎症）。因为动脉粥样硬化的发生发展过程中，确有炎症参与。近期专一抗炎药，不降胆固醇的药物也获得了阳性结果。但遗憾的是，不是他汀！
高剂量高强度他汀是如何通过试验获得“阳性”结果的？
科学--游戏--陷井
首先是科学。研究者与药企都心知肚明，阿托伐他汀与所有他汀都有一个无法绕开的局限，即“6”的法则----他汀剂量翻倍，降坏胆固醇疗效仅增6%。于是他们的临床研究又在前5个与安慰剂对照临床试验之后进行，再设安慰剂，既不符合伦理，也没有必要。
研究者很巧妙地设计了一个剂量游戏，即用阿托伐他汀的两个极端剂量----最小的10mg和最大的80mg，即8倍剂量，允许剂量3次翻倍，即10→20→40→80mg，累计起来，两个极端剂量降坏胆固醇的相对差别达到接近20%（6%x3=18%≈20%）。并且游戏的另一个巧妙处，是用小样本、短随访时间，选用多种组分软终点，而且“偷梁换柱”，用炎症指标差别掩盖了降胆固醇的差别，大张旗鼓宣传他汀有抗炎的“多效性”。
企业在中国的市场部颇有创意地炮制了在急性冠状动脉综合征和接受支架治疗的患者，突击使用阿托伐他汀（立普妥）80mg最大剂量的“序贯疗法”，在我国临床广为推广。因企业卖药获利多，市场运营投入大，一时间“序贯疗法”宣传的铺天盖地，一竿子插到县医院。但80mg剂量副作用太大，混不下去了，又改为推40mg。至今很多县医院仍有使用40mg立普妥。
4S研究丹麦专家组在稳定冠心病患者的二级预防对比了阿托伐他汀80mg和中等剂量他汀--辛伐他汀20-40mg，结果是阿托伐他汀80mg在疗效上不优于中等剂量他汀。原因何在？辛伐他汀40mg相当于阿托伐他汀20mg，20mg和80mg的阿托伐他汀对比，只能两次翻倍剂量（20→40→80mg），根据“6”的法则，其降坏胆固醇的差别仅有12%，加上随机分入接受阿托伐他汀80mg治疗的部分患者不能耐受这个剂量，而不得不中途减量，使两组之间降坏胆固醇的差别进一步缩小。
为什么中国或亚洲的三个急性冠状动脉综合征和支架围手术期旨在证实“序贯疗法”有效的研究均以失败告终？实际上，如我参加试验前评估，我会劝企业不要花这份冤枉钱，国家项目也不宜资助这几个研究。因为根据规律、常识与以往临床试验的结果，中国与亚洲的试验，都是阿托伐他汀80mg与20mg（而非10mg）或20-40mg与10mg的对比，根本不可能拉开降坏胆固醇的程度差异。而且，中国的一项研究为了追求期盼的阳性结果，让患者服用远超过国外研究服用阿托伐他汀80mg的时间，也最终以阴性结果而告终。我曾与参与研究入选患者多的医院科主任沟通，他们私下实话实话，很多患者难于安全坚持服阿托伐他汀80mg，不得不减剂量。但中国研究的监测机制形同虚设，根本不了解研究真相。
陷井：除阿托伐他汀外，所有其他的他汀都不可能用8倍剂量的差别做实验。因此，导致阿托伐他汀一花独放，瑞舒伐他汀尚可生存，其他他汀的市场消亡。
三、穿中国鞋 走中国路 积累中国数据，使用中国剂量。
2013年底，世界学术影响力最大的心血管学术机构美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）发表新指南，推荐高危人群一律使用大剂量高强度他汀--阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg（中国未批准该药40mg剂量，因为不安全）。但同时也指出，在美定居亚裔人群可能有所不同。
中国与日本对他汀的药物代谢研究，一致表明，同样剂量他汀，中国与日本患者的血浓度更高。血浓度越高，越容易发生药物的不良反应。
最为重要的研究是中欧合作的大规模临床试验---HPS-2。该研究入组了中国大陆冠心病、卒中或外周动脉粥样硬化疾病患者1万多名，另18000多名患者来自欧洲。研究结果主要有三点：（1）这些迫切需要使用他汀的患者，入组试验前，服用他汀的比率显著低于欧洲患者；（2）用同样剂量他汀（中等剂量，而非大剂量高强度），中国患者出现骨骼肌肌病/肌痛/横纹肌溶解症、肝酶增高超过正常上限3倍或以上和新发糖尿病不良反应是欧洲患者的10-11倍，而且不良反应程度更重；（3）中国患者用同样剂量比欧洲患者降坏胆固醇的效果更好。
这些正反两面的经验和教训、证据和常识都使一切有良知底线者反思。结论很明确：中国患者不需要，更重要的是不能耐受大剂量高强度他汀。同时，大剂量高强度他汀非但患者不获益，反受伤害，而且在大量消耗医保。美国阿托伐他汀80mg与10mg等价，而中国80mg他汀是10mg他汀价格的8倍，20mg片剂的4倍。
四、正确认识网络不断出现的对他汀药物的不安信息
最近网络不断出现对他汀安全性的不安信息，使很多患者和家属困惑，不敢用或停用他汀。他汀类药物自4S公布已在临床应用23年，总体上讲，（1）防治动脉粥样硬化性心血管病疗效明确肯定；（2）安全性较好，不良反应与剂量过大明确相关。只要不过度盲目使用大剂量高强度他汀，并建立医患互动，个体化三性（安全性、有效性、依从性）管理，他汀类用药风险可防可控。即使发生不良反应，及时发现及时处理，不良反应绝大多数可消失，极少引发不可逆致残致命后果。在一定程度上讲，比阿司匹林更安全。（3）他汀类药物防治动脉粥样硬化性心血管病获益主要来自降坏胆固醇，而非多效性。（4）中国患者无需、不耐受和吃不起大剂量高强度他汀（阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20mg）；（5）中国剂量：中小剂量，必要时联合用依折麦布5-10mg（半片-1片）。依折麦布也应先从半片启动，它的头1片降坏胆固醇的效果在他汀基础上增加20%，相当于他汀剂量翻倍3次；而它的5mg（半片）又在实现这一效果中发挥了3/4的作用，后半片的贡献为1/4。（6）他汀是降坏胆固醇防治动脉粥样硬化的一线基础用药。但并不意味着当前有企业与“学术”商人共同推动的一定要把他汀用到极致出现不良反应，才允许联合用药。这是典型的利益驱动（新的市场营销策略）和教条主义的杂交产物。正值此时，欧洲心脏病学学会和动脉粥样硬化学会的科学声明强调，降坏胆固醇是关键，而非药物的种类。
我在此重复讲：
为便于公众和患者知情，我通俗地告诉大家，什么是中等剂量他汀？答案：所有原研厂家他汀类药物的一片剂量。什么是小剂量？答案：如他汀半片的剂量。
用药前基线坏胆固醇水平高、心血管危险大的患者，从1片他汀开始。基线坏胆固醇水平已无明显升高，心血管风险中-高度患者可用半片，必要时联合用半片～1片依折麦布。
家族性高胆固醇血症患者另当别论。这些患者可能需要用到可耐受剂量的他汀联合依折麦布和普罗布考。皮下注射的降胆固醇新药PCSK9抑制剂为这些患者带来新的希望。
联系客服
