早期乳腺癌患者，接受（新）辅助化疗后，约1/4在5年内会复发，急需改善治疗方案。2020年2月，发表在《JAMA Oncol》的一项研究显示，对于ERBB2（既往称为HER2）阴性早期乳腺癌，（新）辅助化疗联合帕博利珠单抗能将病理完全缓解（pCR）率翻倍，有望大幅改善长期生存。
免疫系统始终在维持一种微妙的平衡，发动抗肿瘤免疫反应，同时抑制过度炎症反应和自身免疫。来自先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞，协同清除病原体和其他威胁，包括癌症。
过去10年的一系列研究表明，一部分乳腺癌具有免疫活性，有大量淋巴细胞浸润。以淋巴细胞浸润为主的乳腺癌，一个明显的特征是被淋巴浸润的肿瘤细胞占肿瘤床的50%以上，且对新辅助化疗应答良好。
据此，已经在很多瘤种中有卓越表现的帕博利珠单抗，作为一种高度选择性的PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，或可为乳腺癌患者带来生存获益。
对于三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌，已经开展帕博利珠单抗单药治疗相关研究。初步研究表明，经治晚期HR阳性和TNBC的应答率较低（分别为12%和4.8%～18.5%）。但KEYNOTE 086-B队列报道，未经治PD-L1阳性晚期TNBC，单药应答率尚可，为23%。Adams与其同事报道，在这一情况下，基于蒽环类或紫杉烷类药物的化疗，应答率也为23%。虽然在前线治疗中的反应率相似，但免疫治疗的应答持续时间更长。
对于早期乳腺癌患者，基于2018年的一项meta分析结果，接受（新）辅助治疗后，5年内 24.9%会有远处复发。对于晚期ERBB2阴性乳腺癌患者，已经观察到检查点抑制剂单药治疗疗效良好，且考虑到PD-1抑制剂联合化疗用于肺癌和其他恶性疾病疗效显著，研究者在I-SPY2研究中评估了在标准新辅助化疗中添加帕博利珠单抗的疗效，假设在免疫系统不易受损的早期免疫靶向药物更有效。
发表在《JAMA Oncol》的该项验证性随机3期新辅助临床研究，在300名早期乳腺癌患者中，确定了帕博利珠单抗联合新辅助化疗（NACT）是否有更多获益。
I-SPY2研究是一项正在进行中的针对高危II / III期乳腺癌患者的开放标签、多中心、适应性随机2期平台试验，并行评估了多个研究组。标准NACT作为对照组；研究药物添加到其中。
将符合条件的ERBB2阴性乳腺癌患者，在接受基于紫杉烷和蒽环类的NACT的基础上，随机分配联合或不联合帕博利珠单抗，然后进行手术。
主要终点指标是pCR。次要终点指标是残留肿瘤负荷（RCB）和3年无事件和远处无复发生存期。在假设验证性3期试验中，当预测成功率为85%时，研究组即达标。
最终分析纳入的250名女性中，181名被随机分配至标准NACT对照组（中位（范围）年龄，47[24～77]岁）。69名女性（中位（范围）年龄，50 [27～71]岁）随机分配至4个周期帕博利珠单抗联合每周紫杉醇，随后AC；其中40名为激素受体（HR）阳性，29名为三阴性。
在研究的所有3种生物标记特征中，帕博利珠单抗均已达标。
在ERBB2阴性、HR阳性/ ERBB2阴性和三阴性队列中，帕博利珠单抗组vs对照组的最终估计pCR率分别为44% vs 17%、30% vs 13%和60% vs 22%。对于每个评估队列，帕博利珠单抗均可将RCB分布转变为较低疾病负担。
不良事件包括免疫相关内分泌疾病，甲状腺异常（13.0%）和肾上腺功能不全（8.7%）最常见。达到pCR似乎可以预测长期结局较好，帕博利珠单抗联合化疗后pCR患者的无事件生存率较高（3年时为93%，中位随访时间为2.8年）。
因此，在该3期试验中，对于HR阳性/ ERBB2阴性和三阴性乳腺癌患者，将帕博利珠单抗加入标准新辅助化疗后，估计pCR率增加了一倍以上，这表明检查点阻断剂在早期、高风险、ERBB2阴性乳腺癌女性中极有可能成功。在10种HR阳性/ ERBB2阴性患者在研药物中，帕博利珠单抗是第一个获得成功的药物。
乳腺癌是女性的头号癌症，其中80%为ERBB2阴性。炙手可热的抗癌药物帕博利珠单抗能将早期高风险ERBB2阴性乳腺癌患者的估计pCR率翻倍，这意味着数以万计的乳腺癌患者长期生存将可能得到大幅改善。
（选题审校：黄振城 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
JAMA Oncol. Published online February 13, 2020.
Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer：An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2761193?resultClick=1
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