前言
携带DNA损伤修复（DDR）基因突变的前列腺癌患者可从PARP抑制剂治疗中获益，但DDR基因遗传突变分布存在种族差异性。近日，美国NCCN官方期刊JNCCN（IF=11.908）刊载了由复旦大学附属肿瘤医院、香港中文大学威尔士亲王医院、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心合作完成的研究，阐明了中国前列腺癌患者的遗传突变特征，为中国前列腺癌患者的精准治疗提供适合国人的指导。燃石医学应用其前列腺癌检测产品燃石馥康®有幸参与了其中部分患者的突变检测。
前列腺癌是全球发病率第二的男性恶性肿瘤。在中国，前列腺癌发病率近年来不断跃升，已成为发病率增速最快的恶性肿瘤之一。前列腺癌的发生与遗传因素高度相关，目前已发现DNA损伤修复基因如ATM、BRCA、PALB2、MSH2、CHEK2以及HOXB13基因是导致遗传性前列腺癌的关键基因。尤为重要的是，其中的DNA损伤修复基因突变患者能够接受PARP抑制剂靶向治疗，实现生存获益。
然而，这些研究数据均基于西方人群所得，能否指导中国前列腺癌患者的诊疗实践仍显著存疑。早期的多种族GWAS研究显示，147个与西方人群前列腺癌发病相关的SNP位点，仅11个位点能够在亚洲人群中验证；同时，来自其他癌种的数据也显示，DNA损伤修复基因遗传突变分布存在种族差异性。因此，进一步针对中国人群进行遗传变异的分析，是明确中国前列腺癌患者关键遗传基因，提升精准诊疗的关键。
2021年10月16日，国际期刊 Journal of the National Comprehensive Cancer Network（IF= 11.908）以Article形式发表了由国内多家顶级肿瘤中心合作完成的题为“Inherited Mutations in Chinese Men With Prostate Cancer”的研究论文。研究团队收集了来自复旦大学附属肿瘤医院、香港中文大学威尔士亲王医院、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心，一共1836例前列腺癌患者的遗传基因组数据，其中200例患者的白细胞样本采用燃石医学馥康® 72基因panel进行检测，以正常健康人群ChinaMAP队列（10588例），GnomAD East Asian队列（9977例）基因组数据作为对照，同时整合了前列腺癌患者人群的生存数据，发现了适用于中国前列腺癌患者的关键遗传易感基因，绘制了遗传变异在国内不同地区的频率分布概貌，明确了该类遗传突变型前列腺癌患者的临床及预后特征。
研究人员聚焦于与西方前列腺癌患者发病风险相关的19个基因：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、HOXB13、MLH1、MRE11、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、RAD51C、RAD51D和TP53；遗传解读为致病性或可能致病性的变异纳入分析。研究人员最终发现有8.5%的中国前列腺癌患者携带有遗传变异，揭示了中国前列腺癌患者遗传变异的高频现象。
通过患病人群与正常人群的对比分析，研究人员发现对于中国人群，仅BRCA2、MSH2、PALB2、ATM这4个基因与前列腺癌发病风险增加相关，其他15个基因未显示出统计学相关性。而西方人群中存在重要作用的CHEK2基因，在中国人群中遗传突变频率极低（0.13% vs 1.87%，P<0.001），显示出显著的种族差异。这些发现提示了建立种族特异性遗传筛查策略的重要性：不同种族的前列腺癌患者需要根据遗传背景，定制更加个性化的遗传筛查panel；对于遗传变异结果的解读，也需要立足种族特色，更加精准地评估遗传变异带来的发病风险。
与中国前列腺癌发病风险增加显著相关的基因
研究人员进一步详细绘制了不同地区遗传变异患者占比的频率分布特征。研究发现山东（19.4%）、江西（16%）、四川地区（12.3%）携带遗传变异的前列腺癌患者聚集较多，提示该省份的患者更加需要接受遗传咨询，明确是否为遗传性前列腺癌，以进一步制定更加精准的临床诊疗方案。
中国不同地区的gDDRm突变率分布情况
通过对遗传变异患者与野生型患者的临床特征及预后数据进行分析，研究人员发现携带有BRCA2、MSH2、PALB2、ATM 这4个基因的突变患者发病年龄更轻，而病理评分更高，同时有更高比例患者存在肿瘤家族史。此外，与野生型患者相比，该类患者接受雄激素剥夺治疗（12.3 个月vs 22.2 个月）、阿比特龙治疗（6.05个月 vs 10.0 个月）的预后更差，而多西他赛治疗预后无显著差异。提示该部分患者抗雄单药治疗的获益有限，更加推荐PARP抑制剂靶向治疗联合抗雄治疗的治疗方案。
BRCA2/MSH2/PALB2/ATM突变及其他gDDRm患者ADT（A）、阿比特龙（B）、多西他赛（C）治疗的PFS K-M曲线
综上，该研究是国际上迄今为止规模最大的中国前列腺癌患者遗传变异研究，为深入理解中国前列腺癌患者的关键遗传基因及其临床影响提供了重要理论支撑，为制定符合中国种族特色的前列腺癌患者遗传筛查策略提供了有力的数据支持，为靶向治疗药物PARP抑制剂在中国人群的应用奠定了基础。
目前，燃石医学已开发了适用于前列腺癌的多种检测产品，涉及靶向用药检测，免疫治疗疗效相关分子标志物检测、肿瘤复发监控和肿瘤遗传检测。其中，燃石馥康®是首个专注同源重组修复通路基因的检测panel，精选72个与前列腺癌发生、发展、靶向、免疫、内分泌治疗及其耐药、遗传相关基因，全面覆盖DNA修复通路重点基因及其他前列腺癌相关的重要通路基因。适用于晚期前列腺癌患者诊疗的全程管理，助力前列腺癌的精准治疗、遗传筛查和风险管理。
OncoScreen Plus® 全面覆盖所有已上市/在研实体瘤靶向药物靶点以及免疫治疗相关疗效预测因子（包括520个基因，可检测MSI、TMB等免疫治疗相关分子标志物），全景展示肿瘤突变状态，为患者做到“精准诊疗一站式NGS检测”。
专家简介
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家
亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员
亚太冷冻外科学会副会长等
朱耀 教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师，副教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，主攻前列腺癌根治术和综合治疗。2019年复旦大学青年五四奖章、上海市卫健委青年五四奖章获得者。入选2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才，入选第七届复旦大学十大医务青年，入选第三批复旦大学卓学人才计划，入选2015年上海市青年科技启明星计划。担任Prostate Cancer and Prostatic Disease编委，以通讯作者在European Urology和Journal of Urology发表8篇论文，以第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖。
转自：《肿瘤瞭望》
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过30万例，在中国拥有领先的市场份额；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于NGS的癌症早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临床检验中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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