编译：胜寒，编辑：Tracy、江舜尧。
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越来越来越多的人认为，糖摄入的增加是全球肥胖、糖尿病以及相关心脏代谢疾病发生的一个因素，果糖由于其独特的代谢特性，对健康尤其不利。高果糖饮食可以迅速产生代谢综合征的所有主要特征，并可能导致心脏代谢疾病。在这里，作者回顾了果糖代谢的生物学机制，以及分析了其作为心脏代谢疾病治疗靶点的可能性。
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内容
1.前言
在动物体内，葡萄糖是循环糖的主要形式，而蔗糖是由等量的葡萄糖和果糖组成的二糖，是植物体内循环糖的主要形式。由于植物是食物链的基础，草食动物和杂食动物高度适应使用蔗糖来满足能量和生物合成的需要。由于果糖在动物体内循环的水平不高，摄取的果糖可能会被独特地定位来传递与糖摄入有关的信号。因此，了解果糖被感知的机制对于理解蔗糖代谢的适应生理学以及过量摄入糖的潜在病理生理学后果具有重要意义。
以蔗糖或高果糖玉米糖浆形式存在的糖被添加到许多加工食品中，这两种糖的葡萄糖和果糖含量几乎相等。含糖饮料(SSBs)是世界范围内含糖饮食中的主要来源，包括苏打水、果味饮料和运动饮料，SSBs平均贡献大约7%的每日卡路里和近50%的含糖饮食。近年来，几乎66%的美国年轻人仍然每天至少一次饮用含糖饮料，其他主要糖摄入贡献者包括糖果和甜点，贡献了大约4%到9%的每日能量摄入。
糖摄入的增加是否为肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝流行的主要原因仍存在争议。虽然某些饮食中糖摄入与心脏代谢危险因素之间的关系不一致，但更多的SSB摄入始终与更高的心脏代谢危险指数相关。几项大型荟萃分析将SSB消耗的增加与体重的增加联系在一起，而体重增加的大部分(尽管不是全部)可能是由于总能量消耗的增加，SSBs可能通过增加内脏脂肪增加心脏代谢风险，而内脏脂肪是体重增加的主要原因。最近的一项前瞻性研究表明，每日服用SSB的患者在6年内内脏脂肪组织体积比非服用SSB的患者增加29%。有证据表明，连续6个月每天摄入1升SSB会增加内脏和肝脏脂肪的情况，这一因果关系得到了证实，但在那些摄入等量半卡路里牛奶、无热量苏打水或水的人群中没有观察到这种增加。虽然内脏脂肪增多是心脏代谢的主要危险因素，SSBs的增加可能与脂肪增多无关。例如，每日服用SSB与不健康的代谢表型有关，与肥胖无关的2型糖尿病风险增加有关。
高甘油三酯血症是主要的心血管危险因素，也是SSBs增加心血管危险的另一机制。少量研究表明SSB摄入量与血脂异常的风险的相关性，随着SSB摄入量的增加，血脂异常的患病率增加。一项前瞻性研究报告称，每天饮用超过1杯的软饮料与每天饮用少于1杯的软饮料相比，4年内发生高甘油三酯血症的几率增加了25%。此外，最近的两项前瞻性队列研究表明，每日服用SSB的男性和女性患冠心病的风险比非服用SSB的男性和女性高出约25%。
SSB的摄入也与高血压有关，高血压是另一个主要的心血管危险因素。最近的一项荟萃分析发现，服用SSB最多的患者比服用SSB最少的患者高血压风险适度增加12%。因此，SSB的摄入可能导致高血压，但与其他心脏代谢危险因素相比，它在高血压危险因素中的作用较小。
根据主要在动物身上进行的短期过度喂食研究，SSBs中的果糖成分和添加的糖似乎特别有害。给动物喂食大量果糖会迅速产生多种代谢综合征，包括肥胖、血脂异常、脂肪肝、高血压、胰岛素抵抗和糖尿病。一些对人类的短期饮食干预研究也表明，过量摄入果糖，而不是葡萄糖，会增加内脏肥胖、餐后高甘油三酯血症和胰岛素抵抗，而且对某些特征的影响可能受到性别的影响。这类研究的一个担忧是果糖的摄入量经常超过随意饮食中常见的摄入量。在美国，果糖的平均消费量约占总能量摄入的9%，相比之下，许多介入性研究的持续时间都很短(不到4周)，而且从食物中摄取的果糖占总能量摄入的近25%。
目前缺乏评估添加糖对心脏代谢危险因素长期影响的大型随机对照饮食干预研究。复杂性、成本、依从性和潜在的伦理问题可能会阻碍此类研究的开展。然而，一些短期的干预研究，即使是在正常果糖摄入范围内的研究，也表明果糖可以迅速损害人体的生理功能，如循环脂质和胰岛素敏感性。最近的一些综述全面讨论了添加果糖或糖对人体的生理影响。
了解分离出的果糖单糖可能促进对代谢性疾病发展机制的了解，从而可用于开发新的诊断、预防和治疗策略。在此，作者将回顾果糖代谢的生物化学和分子遗传学，以及过量摄入果糖导致心脏代谢疾病的潜在机制。希望通过对果糖代谢和果糖诱发的心脏代谢风险的进一步了解所获得的经验教训，也可以应用于其他形式的饮食诱发和基因诱发的代谢疾病的治疗。
2.果糖吸收
摄取的果糖主要通过己糖转运体SLC2A5被动地从肠腔中吸收，也被称为GLUT5，它对果糖有很高的亲和力(Km= 6 mM)。GLUT5在肠上皮细胞管腔膜上高表达，也在基侧表达。小鼠中Glut5的缺失减少了75%的果糖吸收，并导致盲肠和结肠扩张以及气体积聚。这些特征提示果糖吸收不良，常被认为是人类胃肠道症状的一个原因。肠道吸收果糖的能力是饱和的，一个健康的成年人吸收自由果糖的能力范围从5克以下到50克以上。未被吸收的果糖会对远端小肠和结肠造成渗透负荷，这可能导致胃肠道症状。此外，果糖可以作为细菌发酵的底物，导致气体和其他细菌代谢物的形成，从而影响肠道运动，导致腹痛、腹胀等各种症状。
最近的数据表明，高果糖摄入可诱导肠内硫氧还蛋白相互作用(TXNIP)，该蛋白结合并调节GLUT5介导的肠内果糖转运。与此一致的是，作者最近发现碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)，一种响应细胞内碳水化合物营养物质的转录因子和TXNIP的已知转录调节因子，也调节肠道GLUT5的表达，并且是系统果糖耐受所必需的。未来，确定GLUT5或其调节因子的表达或功能的可变性是否会导致人类果糖吸收的可变性将值得进一步研究。
3.果糖的中间代谢
外周血血浆中的果糖浓度一般约为0。04毫米，摄入果糖后可急剧增加10倍，并在2小时内恢复到空腹水平。这种快速清除在很大程度上是通过肝的有效提取来实现的。虽然肝脏只能存在15%到30%的口服葡萄糖负荷，但它能够存在70%的口服果糖负荷。果糖摄入后，血浆果糖在门静脉中可达到低毫摩尔浓度，外周血循环水平约为0。2mM，这表明外周血果糖浓度很少超过高的微摩尔范围。
SLC2A2葡萄糖转运体，也被称为GLUT2，对果糖的亲和力(Km= 11 mM)低于GLUT5(45)。GLUT2是肠道果糖运输的次要贡献者，而它可能是肝脏果糖摄取的主要贡献者，因为GLUT5在肝脏中并不强烈表达。SLC2A8，也被称为GLUT8，也可能参与肝细胞的果糖运输。果糖是肝己糖激酶(GCK)的底物。相反，酮己糖激酶(KHK，也被称为果糖激酶)迅速磷酸化果糖生成果糖-1-磷酸(F1P)。KHK活性高，对细胞能量状态不敏感，这解释了肝脏有效摄取果糖的能力。F1P代谢为二羟基丙酮磷酸(DHAP)和甘油醛3-磷酸(G3P)，进入糖酵解/糖异生代谢物库(图1)。
图1 果糖的生化性质
细胞代谢状态和能量状态紧密调控糖酵解过程中的磷酸果糖激酶(PFK)步骤，限制肝脏糖酵解通量，相反，果糖衍生的代谢物进入PFK远端磷酸三糖库，因此绕过了这一限制。由于肝内果糖分解不受限制，果糖负荷可导致己糖和三糖磷酸库的大量快速扩张，为所有中心碳代谢途径(包括糖酵解、糖生成、糖异生、脂肪生成和氧化磷酸化)提供更多底物。
果糖衍生碳在主要代谢途径中的分配取决于动物的整体营养和内分泌状况，以及中间代谢的关键监管检查点的位置。例如，在饥饿动物中，低水平的果糖-2，6-二磷酸抑制PFK活性和糖酵解，激活果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖生产。因此，在饥饿动物中，果糖衍生的三磷酸糖优先通过糖异生途径。摄取的果糖的命运也可能取决于摄取的营养物质。例如，将生理浓度的果糖注入饲喂的大鼠和人类，会增加血清葡萄糖和乳酸水平，而不影响肝糖原的积累。然而，当果糖被注入葡萄糖，刺激胰岛素分泌，明显的糖原积累发生。长期摄入果糖会影响新陈代谢基因表达程序进一步影响果糖的配置。下面将更详细地说明这些机制。
虽然肝脏代谢摄入大部分果糖，但肠道本身可以代谢30%的口服果糖负荷。所有的果溶酶都在小肠中高度表达，特别是在空肠中，在那里可以观察到最高水平的GLUT5。与GLUT5相似，果糖摄入后肠内果糖水解酶和葡萄糖异生酶(包括葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC))的表达增加，并依赖于GLUT5和KHK活性。然而，大多数膳食果糖不会在肠道内代谢，而是通过门静脉进入肝脏。
肝脏果糖代谢除了为代谢过程提供底物外，还产生特异代谢物，具有信号转导功能(图2)。重要的是，KHK产生的果糖特异性代谢物F1P通过促进GCK从抑制性GCK调节蛋白(GCKR)中释放，对GCK具有很强的正向调控作用。GCKR将GCK隔离在细胞核内的不活跃状态。F1P还可能通过变构抑制糖原磷酸化酶来增强糖原合成(67，68)。最后，F1P还变位激活丙酮酸激酶，这是糖酵解的最后一步，有助于在果糖摄入后增加循环乳酸水平。在啮齿动物的肝脏中，果糖摄入后的10分钟内，肝脏F1P水平增加了10倍，并持续升高数小时。F1P浓度仅约200uM就足以缓解GCKR对GCK的抑制作用。因此，果糖的摄入可能会对肝脏葡萄糖摄取和中间代谢产生快速、强烈和持续的影响。
图2 果糖诱导的基因表达程序
虽然肝脏磷酸化果糖的效率和速度可能对其整合营养和系统燃料代谢很重要，但这种快速的代谢也可能产生有害的后果。例如，由于肝内果糖快速磷酸化而导致细胞内游离磷酸减少，可通过激活AMP脱氨酶增加尿酸的生成，从而导致AMP分解代谢尿酸。循环尿酸水平的增加会增加痛风的风险，痛风的特征是由于尿酸结晶沉积在关节，引起疼痛的炎症。的确，越来越多的证据表明糖的摄入是引起痛风的危险因素。此外，在不同人群中，血清尿酸水平升高和痛风与其他心脏代谢危险因素相关。大量的研究表明，尿酸水平的增加可能独立调节代谢的重要方面，并导致心脏代谢风险。尿酸水平和心脏代谢风险之间的联系可能是间接的，可能通过激活了不同的果糖调节过程，这有助于尿酸的产生和形成心脏代谢风险。
肝脏处于代谢的十字路口，对于感知营养消耗和整合周围营养状态来调节系统燃料储存和供应至关重要。虽然像胰岛素和胰高血糖素这样的激素帮助显示肝脏系统的燃料状态，肝脏也很好地整合了相关信号。从这个意义上说，果糖衍生的F1P的信号传导特性，特别是它对GCK活性的调节，可能作为一种进化机制发挥作用，使肝脏利用果糖代谢来“感知”糖(即蔗糖或高果糖玉米糖浆)的摄入。强烈的生理激活肝GCK只发生在含果糖的糖被消耗的时候。这一激活促进净肝葡萄糖摄取和储存糖原和脂质。有趣的是，在超过敏/病理水平上，葡萄糖本身可以将GCK与GCKR分离，并可能导致肥胖糖尿病患者、肥胖和糖尿病遗传模型中肝脏GCK活性增加。因此，在糖尿病不受控制的情况下，肝脏可能会异常地感觉到高血糖，这是一种糖消耗增加的状态。了解肝脏“糖感知”的代谢效应，可能有助于了解糖尿病和高血糖的病理生理学。
4.果糖代谢的遗传特性
与KHK缺失相比，A亚型的选择性缺失加剧了果糖饲喂的不良代谢效应。这些结果提出了两个重要的假设：(a)表达C亚型的组织外的果糖代谢是不可忽视的，并有助于全身果糖清除；(b)表达KHK-C组织内的果糖代谢对果糖诱导的代谢性疾病至关重要。最近的数据表明，小鼠肝脏中选择性敲除KHK可以预防果糖诱导的脂肪变性，最近的数据还表明，KHK-A和KHK-C亚型之间的剪接改变可能导致肝细胞癌和心力衰竭等不同疾病的发生。遗传性果糖不耐症(HFI)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由缺乏醛缩酶B(ALDOB)引起，其在肝脏、肾脏和小肠中高度表达，HFI患者在摄入含有果糖、蔗糖或山梨醇的食物后会出现腹痛、呕吐、腹泻、症状性低血糖、高尿酸血症，并可能出现肝功能衰竭和死亡。醛糖缺乏引起症状的确切机制尚不完全清楚。一个醛酮缺乏小鼠模型模拟人类HFI条件。当暴露于高果糖饮食中时，这些老鼠无法茁壮成长，甚至死亡。有趣的是，即使不吃果糖，醛糖缺乏的小鼠也会发生脂肪变性，可能是由于内源性合成果糖的代谢受损。
5.内源性果糖的生成
虽然绝大多数代谢果糖来自饮食中的糖，但包括人类在内的动物能够内源性合成果糖。山梨醇(多元醇)途径在很多组织中都有活性，它负责葡萄糖内源性果糖的形成。在这一途径中，葡萄糖首先被醛糖还原酶还原为山梨醇。山梨醇被山梨醇脱氢酶氧化成果糖。生理上，内源性合成果糖是精子的主要能量来源，可能对生育很重要。胎盘也可以合成山梨醇，发育中的胎儿可以用山梨醇合成果糖，这表明内源性果糖在生殖和发育生物学中有更广泛的作用。
山梨醇途径活性在糖尿病高血糖期间升高。内源性果糖合成和多元醇代谢物被认为是糖尿病微血管并发症发展的关键因素。有趣的是，1型糖尿病和肥胖症患者的精液果糖浓度增加，这与精子参数受损有关。内源性果糖合成是否能以足够的速率发生，从而导致果糖诱发的心脏代谢风险的其他方面，最近才开始进行研究。葡萄糖剂量依赖性诱导人组织中的醛缩酶还原酶，长期暴露于高糖饮食诱导小鼠的多元醇途径激活。这可能是严重高血糖可能加重心脏代谢风险的一种机制。此外，Lanaspa等人报道，肾脏内内源性果糖生成和KHK活化有助于糖尿病肾病的发展。虽然山梨醇脱氢酶在人类肝脏中高水平表达，但这一途径在人类中是否足够活跃从而发挥不利的代谢作用还需要进一步的研究。
6.果糖对脂质稳态的影响
如上所述，过量摄入果糖可能会对脂质代谢产生显著影响，导致脂肪变性和增加循环中以极低密度脂蛋白(VLDL)形式出现的甘油三酯水平。肝脏脂肪积累是由于肝脏从头脂肪生成(DNL)增加、来自饮食或脂肪储存的预形成脂肪酸的酯化、VLDL分泌减少和肝脏脂肪酸氧化减少等因素共同作用的结果。在进食果糖后立即观察到脂肪生成程序的激活，这有助于增加VLDL甘油三酯的分泌。果糖也强烈抑制肝脂肪酸氧化。因此，果糖通过为脂肪酸和甘油三酯的合成提供底物，并通过激活信号系统来促进脂质生成，从而促进肝脏甘油三酯的生成(图2)。肝脏是DNL的主要部位，脂肪酸通过这个过程从饮食前体，主要是碳水化合物合成。由于肝脏中葡萄糖和果糖代谢的差异，在动物和人体内，更多的膳食果糖代谢产物通过DNL在肝脏中转化为脂肪。此外，进入三糖磷酸库的果糖代谢产物与用于合成甘油三酯中甘油主干的甘油3-磷酸处于平衡状态。此外，通过DNL产生的代谢物丙二酰辅酶a通过抑制肉碱棕榈基转移酶1A(CPT1A)来限制脂肪酸氧化，CPT1A是脂肪酸转位到线粒体的必需酶。CPT1A抑制进一步提高了脂肪酸生产甘油三酯的有效性。甘油三酯可与脂滴结合，导致脂肪变性，或可与VLDL结合，由肝脏分泌。
除了为脂肪生成提供底物外，慢性果糖摄入还通过激活关键的转录因子，包括固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)，增加了DNL的转录调节。SREBP1c促进脂质合成，在转录和翻译后水平上受营养物质和激素的调控。胰岛素是肝SREBP1c的主要激素激活因子。虽然急性喂食果糖不会直接刺激胰岛素分泌，但慢性摄入果糖会导致高胰岛素血症，从而增加肝脏SREBP1c的表达和激活。果糖也可能独立于胰岛素激活SREBP1c，因为在肝脏特异性胰岛素受体敲除(LIRKO)小鼠中，SREBP1c对高果糖喂养有反应。果糖摄入也可能促进内质网应激，从而诱导SREBP1c蛋白水解和脂肪生成程序。果糖诱导的内质网应激也可能通过激活转录因子XBP1而增强脂肪生成，而不依赖于其他的脂肪生成转录因子。
ChREBP通过诱导DNL所需的酶将碳水化合物代谢产物与脂质合成结合。ChREBP还可能通过下调CPT1A等酶来抑制脂肪酸氧化，部分途径是拮抗过氧体增殖体激活受体(PPAR)，后者是脂肪酸氧化基因项目的关键转录调节因子。ChREBP在肝脏、脂肪组织、小肠、胰岛和肾脏等关键代谢组织中高表达，在这些组织中以胰岛素无关的方式调节碳水化合物代谢。ChREBP缺乏的小鼠对含果糖的饮食不耐受，但对葡萄糖的饮食耐受，这一观察表明ChREBP在调节果糖代谢方面具有特殊作用。此外，喂食高果糖的大鼠的ChREBP活性明显高于等热量的高糖饮食。最近有研究证明，摄取果糖，而不是葡萄糖，会剧烈和有力地诱导ChREBP-葡萄糖亚型的肝脏表达，以及它的脂肪生成、果溶和糖酵解靶点。糖代谢对ChREBP的激活机制仍存在争议，涉及葡萄糖-6-磷酸的变构激活，以及其他碳水化合物代谢产物的调节和翻译后修饰。使用反义寡核苷酸(ASOs)敲除以果糖为食的大鼠的ChREBP，降低循环甘油三酯水平，并证实ChREBP在果糖介导的血脂异常中发挥作用，但脂肪变性未受影响。
上述实验中，ChREBP敲低对循环甘油三酯的选择性作用而不是脂肪变性作用，这突出了一个事实，即脂滴中的脂肪增加和VLDL的分泌是截然不同的过程。ChREBP可有效调节DNL，果糖诱导的DNL与果糖诱导的高甘油三酯血症密切相关。然而，在脂肪变性的人体受试者中，DNL衍生的脂肪酸贡献了少量脂肪酸的VLDL，而DNL和VLDL分泌之间的机制联系尚不清楚。此外，ChREBP可能在不增加VLDL分泌的情况下增加循环甘油三酯。ChREBP可使载脂蛋白APOC3和血管生成素样8(ANGPTL8)表达失活，两者均可抑制脂蛋白脂肪酶并限制VLDL减少。因此，高果糖饲喂可能通过增强VLDL的产生和分泌以及降低VLDL的减少来增加循环中的VLDL，但具体的机制仍有待确定。
PGC1β是一种转录共激活因子，可增加多种关键转录因子的活性。PGC1β的长链蛋白也可以结合SREBP1和ChREBP，增强其转录活性。靶向PGC1蛋白的ASOs可以抑制SREBP1c表达和脂肪生成，进而降低果糖喂养大鼠肝脏的脂质积累。PGC1靶向的ASOs还可以防止用果糖喂养的大鼠的肥胖、血糖、血浆胰岛素和甘油三酯的增加。因此，PGC1蛋白具有独特的定位，在高果糖饲喂环境中协调调节ChREBP和SREBP1c的活性。
单纯性脂肪变性和更晚期的非酒精性脂肪肝(NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和肝细胞癌都与糖和果糖摄入增加有关。DNL和VLDL合成的重要步骤发生在内质网膜上，果糖诱导的脂肪生成可能引发内质网应激和内质网应激反应。此外，内质网应激反应中的信号元件可能参与了NAFLD的发病和进展。Zhang等人最近的研究表明，ChREBP可能保护肝脏免受果糖诱导的内质网应激和肝脏炎症。然而，最近研究发现肝脏特异性ChREBP敲除小鼠在接受高果糖饮食挑战时，不会出现内质网应激或肝脏炎症。果糖可能促进NAFLD进展的机制还需要进一步研究。
7.果糖对葡萄糖稳态的影响
果糖不直接刺激胰腺胰腺细胞胰岛素分泌。然而，在动物模型中，高果糖喂养容易诱发高胰岛素血症。此外，高胰岛素血症在喂食高果糖的啮齿动物模型中比喂食高葡萄糖的啮齿动物模型中更明显，尽管它们的体重和肥胖增加情况相似。同样，摄入高热量果糖会增加人体循环胰岛素。果糖诱导的高胰岛素血症，通常被认为是胰岛素抵抗的结果，可能是肝脏、肌肉和/或脂肪组织的联合胰岛素抵抗的结果。
高果糖喂养导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗的机制尚不清楚。果糖诱导的脂肪变性可能通过增加肝脏二酰基甘油的积累、PKC激活和胰岛素介导的Akt2激活障碍，促进肝脏胰岛素抵抗。然而，脂肪变性本身是否会导致肝胰岛素抵抗仍然存在争议。除了ChREBP在果糖诱导的血脂异常中发挥作用外，Erion等人证明ChREBP敲低可增强高果糖喂养大鼠的外周胰岛素敏感性。外周胰岛素敏感性的改善是否与循环脂质水平或肥胖的改善直接相关尚不清楚。最近研究证明，虽然肝ChREBP对果糖介导的果溶酶、糖酵解酶和脂肪生成酶的上调至关重要，但ChREBP也介导葡萄糖生成的末端酶G6PC的上调。研究发现，果糖诱导的ChREBP介导的G6PC活性增加是内源性葡萄糖产生的主要决定因素。此外，在没有FOXO1a的情况下，果糖激活ChREBP并诱导G6PC，表明底物驱动的ChREBP和G6PC激活促进葡萄糖生成的作用大于胰岛素的抑制作用。这个ChREBP/G6PC信号轴在人类中也保守。这些结果与人类饮食干预研究一致，表明高热量的添加果糖对于肝胰岛素抵抗可能比外周胰岛素抵抗有更显著的影响。然而，由于高胰岛素血症本身可以诱发外周胰岛素抵抗，作者推测弥补果糖引起的葡萄糖产生的慢性高胰岛素血症可能随后导致外周胰岛素抵抗。这一假设有待实验验证。
8.果糖对食欲和肥胖的影响
SSB的增加和果糖的过量摄入一直与肥胖的增加有关，这可能是由于增加的热量摄入以及能量平衡和营养分配的影响，而这些影响与热量摄入无关。果糖是最甜的糖之一，而甜味通常能提高食物的适口性。这可能导致食物中添加了含果糖的糖，比如蔗糖和高果糖玉米糖浆。增强的适口性可能会增加摄食行为，从而鼓励过度进食。此外，果糖和蔗糖可以通过部分刺激多巴胺能通路，增强适口性并诱导上瘾行为，如暴饮暴食和依赖。与果糖的享乐价值不同，果糖是否会影响其他调节食欲和进食行为的信号系统也在研究中。例如，高果糖喂养可能导致瘦素抵抗，这反过来可能导致食物摄入量增加和肥胖。此外，与等热量的葡萄糖相比，饮食中的果糖减少了瘦素，而且果糖在抑制食欲生成激素饥饿素方面不如葡萄糖有效。在人类研究对象中，果糖和葡萄糖摄入对下丘脑血流和大脑皮层对食物线索的反应有不同的影响，这表明果糖和葡萄糖对大脑功能有不同的影响，可能会影响进食行为。果糖葡萄糖在调节食欲和进食行为方面的不同调控机制仍有待确定。
在一些前瞻性研究中，在习惯性饮食中添加过多的果糖，通常会证明其他形式的糖摄入会自发减少，这表明强烈的反馈机制专门调节糖的摄入。这种代偿机制可能导致在观察和介入研究中难以准确评估膳食糖的消耗。FGF21是一种来自肝脏的激素，可调节能量、葡萄糖和脂质稳态，也可能参与调节大量营养素选择的反馈机制(图3)。循环FGF21的增加与心脏代谢危险因素有关，包括肥胖、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和胰岛素抵抗。FGF21是ChREBP的转录靶点，而果糖的急性和有力摄入可诱导循环FGF21，而对葡萄糖摄入的反应则不那么显著且延迟。果糖诱导的循环FGF21可能保护肝脏免受果糖诱导的代谢性疾病。有趣的是，动物模型的数据表明，糖诱导的循环FGF21可能向大脑发出信号，抑制额外的糖摄入。GWAS还支持FGF21在常量营养素偏好中的作用，因为在人类中，FGF21位点的变异与相对于膳食脂肪的膳食碳水化合物摄入增加有关。然而，与碳水化合物摄入增加相关的变异也与循环中FGF21水平增加有关，这与负反馈模型不一致。需要更多的研究来了解FGF21在糖和果糖摄入增加的情况下的作用。
图3 果糖过量摄入的后果
9.果糖对高血压的影响
果糖促进高血压发展的机制不如它对葡萄糖和脂质稳态的影响清楚。高果糖饲料可以增加啮齿动物的肠道盐吸收，部分是通过诱导肠道阴离子交换器Slc26a6，此外，这种诱导以及相关的高血压在GLUT5敲除小鼠中被抑制。然而，这些结果被这样一个事实所混淆，即敲除Glut5的小鼠在摄入果糖后会出现广泛的吸收不良并生病。Johnson和他的同事推测果糖诱发的高尿酸血症可能损害肾功能，导致高血压。然而，如上所述，基因数据并不强烈支持高尿酸血症在心脏代谢疾病中的主要作用。由于果糖在肾脏中代谢强烈，果糖介导的肾脏盐处理变化也可能是重要的。然而，这还需要进行进一步的深入研究。
10.结论与未来方向
过量摄入果糖带来的危害以及含糖饮食对心脏代谢疾病的发展等一系列研究支持了最近由美国心脏协会、世界卫生组织和饮食指南咨询委员会等公共卫生机构发布的限制糖摄入量的饮食建议。糖摄入的安全阈值和降低心脏代谢风险的具体建议仍然存在争议。此外，实施有效的计划来改变饮食习惯仍然具有挑战性。然而，初步研究表明，糖税可能有效地减少含糖饮食的消费，时间将证明这些方法是否能够改善健康。希望通过提高人们对糖和果糖导致疾病的潜在机制的理解可以进一步改善目前人们的健康状态。
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