近两年，减肥赛道的热度一直居高不下，礼来的 Zepbound 在推出后的两个月内实现了 1.75 亿美元的销售额，诺和诺德的 Wegovy 在 2023 年为其带来了 45 亿美元的销售额。据高盛分析师预测，到 2030 年市场规模或将达到 1000 亿美元。
两家公司的减肥药物备受追捧，但通常会使体重急剧减轻，从而导致肌肉和脂肪的减少。不少公司开始测试新型减肥产品，以对抗体重急剧下降的副作用，并在减肥的同时保持肌肉，以瓜分千亿美元的减肥市场。
▲图 | 预防肌肉损失的药物（来源：Nature Biotechnology）
如 2024 年 2 月，生物技术公司 BioAge Labs 宣布完成 1.7 亿美元 D 轮融资，继续推进“减脂不减肌”口服新疗法。
BioAge 已应用其人工智能平台识别了一种名为 azelaprag 的口服 apelin 受体激动剂。Apelin 被称为“运动因子”，这是一种参与葡萄糖和脂质代谢的肽激素，在身体活动时释放。该公司正在试验一种 apelin 模拟物，以在老年人身上复制这些效果。
1b 期试验结果表明，与安慰剂相比，azelaprag 显著减少了 65 岁及以上健康成年人的肌肉萎缩；2 期研究将联合 azelaprag (BGE-105) 与礼来公司的 GLP-1 激动剂 Mounjaro (tirzepatide) 。据 BioAge 联合创始人兼首席执行官 Kristen Fortney 表示，与单独使用 Mounjaro 相比，该组合在第一阶段研究和动物模型中保留了肌肉组织，使体重减轻了 10-15%。
在早期，制药公司们针对保持肌肉的目标主要集中在增加睾酮水平和阻断肌肉生长抑制素（肌肉生成的负调节因子）。研究发现，缺乏肌肉生长抑制素的小鼠的肌肉质量是野生型小鼠的两倍。诺华生物医学研究部肌肉骨骼转化医学执行董事 Daniel Rooks 表示，对于制药公司来说，肌肉生长抑制素似乎是完美的目标，但早期在成人中试验的肌肉生长抑制素抑制剂并没有使人类变得超级强壮，甚至没有显著增加肌肉力量，因此并未推进这一方式。
如今，更多的公司参与进来，并根据不同的机制开发了不同的方式，以达到减脂不减肌的目标。
一种方法是通过阻断激活素受体，这正是 Versanis Bio 所采用的策略。该公司于 2023 年 7 月被礼来公司以 19.25 亿美元收购。
当时，Versanis Bio 管线中仅有一款在研产品——bimagrumab，这款药物最早是诺华制药开发的用于治疗病理性肌肉丧失和无力的单克隆抗体药物。试验表明，该药物并没有导致肌肉功能的显著差异，尽管它确实帮助体重指数超过 25 的成年人减少体内脂肪，但可能是通过提高代谢率来实现的，导致最终在临床试验阶段被砍掉。
随后 Versanis 通过融资从诺华手里拿到这款药物的授权，并将其推上减重赛道。该药物直接对脂肪细胞产生作用，通过阻断 II 型激活素受体和肌肉生长抑制素，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。目前正在与 Ozempic 联合进行 2b 期试验。
在 BioAge Labs 发布消息之前，再生元打算启动一项 2 期试验，将该公司的肌肉保护单克隆抗体（抗肌生成抑制素 trevogrumab 和抗激活素 A garetosmab）与诺和诺德的索马鲁肽联用。“通过保留肌肉来减掉更多的脂肪确实是我们想要实现的目标。”再生元公司衰老和年龄相关疾病研究副总裁 David Glass 表示。
另一个潜在的靶点是 mTORC1，其参与肌肉再生。mTORC1 激活可促进肌肉生长，但如果持续受到刺激，它也会通过激活蛋白酶体降解来诱导肌肉分解。而长期的雷帕霉素治疗对老化的骨骼肌具有积极的作用，可以保持肌肉的大小、功能和神经肌肉连接（NMJ）完整性。
另外，有研究人员希望通过刺激肌肉干细胞、调整细胞外基质的硬度等变量或改造细胞外囊泡来提供治疗，从而促进肌肉再生。
如 Immunis 和 Juvena Therapeutics 专注于肌肉干细胞分泌成分，包括生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质成分。分泌蛋白会促进运动后的增殖，或增强细胞相互作用以加速伤口愈合，但它会随着年龄的增长而显著下降。
保证肌肉质量正在成为肥胖医学的一个热门新领域。耶鲁大学肥胖研究中心主任 Ania Jastreboff 曾领导礼来公司的 Mounjaro 关键研究，她在一次会议上表示，提高减肥的质量（而不仅仅是数量）是必不可少的下一步。
相关研究通常将候选药物与 GLP-1 激动剂一起联用来保持肌肉质量。接受减肥手术或服用 GLP-1 激动剂（如 Mounjaro 和 Ozempic）的人通常会经历急剧的体重减轻，从而导致肌肉和脂肪的减少。减肥药 Ozempic 和 Wegovy 中的活性成分 Semaglitude 的一项临床试验表明，它导致的瘦肌肉损失几乎与脂肪损失一样多。在为期 68 周的试验中，参与者平均减少了约 15 磅的肌肉，而脂肪则减少了 23 磅。参与者的平均年龄为 52 岁。
总部位于巴黎的 Biophytis 重点关注与年龄相关的肌肉减少症和杜氏肌营养不良等神经肌肉疾病之间的共同途径。其主要候选药物是 ruvembri (BIO101)，这是一种针对 MAS 受体的小分子，MAS 受体存在于心肺和骨骼肌中。MAS 激活下游 AKT 和 AMPK 激酶通路，分别刺激蛋白质合成和能量产生。
Biohaven 正在进行 taldefgrobep alfa（一种肌肉生长抑制素抑制剂）的 3 期试验，以改善脊髓性肌萎缩症患者的肌肉质量。该重组蛋白通过直接降低肌肉生长抑制素以及阻断激活素信号通路发挥作用。事实证明，该药物在肥胖小鼠模型的减肥过程中能够成功地保持肌肉质量，Biohaven 在 2 期试验中将计划与 Ozempic 联合进行测试。
素材来源官方媒体/网络新闻
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